贾斯汀（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）和菲尔（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）是一对结婚多年的夫妻，两人的感情早已名存实亡，菲尔沉迷于毒品和酒精之中，整天和损友布达（蒂姆·布雷克·尼尔森 Tim Blake Nelson 饰）厮混在一起。毒品的副作用让菲尔患上了不育症，贾斯汀想要成为一个母亲的愿望被无情的剥夺了。一个名叫霍尔顿（杰克·吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）的年轻男孩的出现吸引了贾斯汀的注意，霍尔顿特立独行的生活方式让贾斯汀深深的为其着迷，随着时间的推移，他们之间的关系终于超越了单纯的友谊。布达发现了贾斯汀和霍尔顿之间的私情，于是开始了对于贾斯汀的漫长的敲诈，更糟的是，在此节骨眼上，贾斯汀发现自己有喜了。
希达（桑德拉·布洛克 Sandra Bullock 饰）是一名生活在纽约的年轻有为的剧作家，虽然在纽约这座大城市打拼十分的不容易，但是因为这里离她的老家非常的远，希达非常喜欢这里的生活——如此一来，她就可以远离自己古怪的母亲薇薇（艾伦·伯斯汀 Ellen Burstyn 饰）。 一天，在一次采访中，希达委婉的表达了对于母亲的不满，哪知道薇薇看到了这篇报道，她怒了。薇薇的怒火一路烧到了希达的男友身上，这个男人不离不弃的追了希达7年，并且即将和她携手步入婚姻的殿堂。薇薇的好姐妹们也非常着急的想要帮助薇薇修复她和女儿之间的关系，这些人包括梅丽莎（菲奥纽拉·弗拉纳根 Fionnula Flanagan 饰）、萝丝（雪莉·奈特 Shirley Knight 饰）和卡洛（玛吉·史密斯 Maggie Smith 饰）
保罗和宝拉在爱情方面都有不好的经历：保罗经济状况很好，但对妻子失去了所有的感情，宝拉独自抚养两个孩子过着艰难的生活。他们相遇并发现彼此有着强烈的激情。当他们在一起时，生活就像是一个梦 - 但他们短暂的逃离现实的时刻一次又一次地被保罗对家庭和事业的责任打断。
一个妈妈Sandra为了解决和自己丈夫的中年危机，决定和他的儿子打算突然去看他们在洛杉矶的丈夫/爸爸，给他一个惊喜。但是当车开到半路时，他们的车在在渺无人烟的地方发生了严重的车祸。先是因为玩智能手机，造成错误的操作，导致孩子被独自锁在当今非常先进自动化的防弹车子内。而Sandra必须与时间赛跑，从被沙漠的酷热包裹的汽车中救出自己的孩子，还要面对荒无人烟的沙漠，她必须同野狗和变化莫测沙漠斗争。最终母子2人的命运会是怎样呢？
奥利维亚（珍妮佛·安妮斯顿）有三个亲密无间的老朋友，四个女人多年为伴，无话不谈。随着人到中年，朋友的际遇各有不同，却都已然成家立业：她们一个成为著名的服装设计师，一个是当红剧作家，另一个继承大笔遗产，衣食无忧。相比之下，奥利维亚的生活真是一塌糊涂，她不仅单身未婚，而且刚刚丢了工作，生活陷入困境。 虽然带着表面的尴尬与难堪，老友们依然不离不弃，帮奥利维亚介绍工作，介绍男友，却鲜有成效。其实老友们也有自己的烦恼，厌倦工作、厌倦婚姻、厌倦生活，每个人都切实感触着中年的危机与烦恼。奥利维亚游走在大商场，索要着免费的面霜试用装，借着老友的光参加各种高级派对，等待烦恼逝去，等待真命天子的到来。其实不管每个人多有钱，还不是都这样等待着……
最坏的朋友们是2009年的一部关于青少年心理的短片，主角都是迷茫的青少年。讲述的是他们迷茫、混乱、叛逆、残酷、颓废的少年青春期，彷徨青少年成长过程中的困惑徘徊性冲动种种心灵危机带来的困扰，彼此伤害又彼此依赖。最后抑郁的春基（金秀贤饰）自杀，引人深思。