Kad Reggieja, naivnog, nemilosrdno optimističnog border terijera, napusti na opakim gradskim ulicama njegov nevaljali vlasnik Doug, Reggie je siguran da ga njegov voljeni vlasnik nikada ne bi ostavio namjerno. Ali jednom kada se Reggie spoji s bostonskim terijerom koji brzo govori i psuje Bugom, lutalicom koji voli svoju slobodu i vjeruje da su vlasnici naivčine, Reggie konačno shvaća da je bio u toksičnoj vezi i počinje doživljavati Douga kao bezosjećajnog ljigavca kakav je. Odlučni u potrazi za osvetom, Reggie, Bug i Bugovi prijatelji zajedno kuju plan i upuste se u epsku avanturu kako bi pomogli Reggieju da pronađe put kući... i natjera Douga da plati odgrizajući stvar koji voli najviše.
Razmažene odrastanjem u sigurnosti njujorškoga zoološkog vrta, naviknute na redovito hranjenje, brigu i oduševljenost razdraganih posjetitelja, četiri će se životinje, koje pojma nemaju o tome kako život u divljini doista izgleda, nakon svoga bijega u slobodu neugodno iznenaditi. Osjećajni lav Alex (Boris Mirković), živahna zebra Marty (Ozren Grabarić), neurotična žirafa Melman (Drago Utješanović) i drski nilski konj Gloria (Zrinka Cvitešić) najbolji su prijatelji i najveće zvijezde zoološkog vrta, no kada jedan od njih nestane iz svoga kaveza, ostali ga kreću tražiti, a putovanje svih završit će u dalekoj Africi, i to na Madagaskaru.
U mirnome gradu Timberlineu grizli Boog uživa sve povlastice i komfor zahvaljujući svojoj surogat-majci, Beth, lovočuvarici koja ga je spasila dok je bio malen. Boog uživa plodove slave kao zvijezda Bethina prirodoslovnog showa u gradskome amfiteatru, a u Bethinoj garaži Boog gleda omiljene TV-emisije, jede osam obilnih obroka na dan i svake se večeri ušuška u udoban krevet sa svojim plišanim medvjedićem, Dinkelmanom. Da, Boog ima savršen život - dok se ne pojavi Elliot. Elliot je tanašan jelen koji brzo govori i koji se u gradu nađe u nesvijesti te shvati da mu nedostaje jedan rog i da je svezan na krovu kamioneta fanatičnoga lovca Shawa. Kada se Elliot probudi, on zamoli Booga da ga oslobodi. Boog ne može ignorirati Eliottove grozničave molbe i oslobodi nesretnoga jelena. Ipak, pokaže se da nijedno dobro djelo ne prolazi nekažnjeno - Elliot slijedi Booga u njegov dom i namami ga da provedu ludu noć u gradu - zbog čega obojica završe u šumi.
Na početku priče upoznajemo tri sjevernoameričke vjeverice, Alvina, Simona i Theodorea, koji promatraju kako njihov dom siječe Tvrtka za božićna drvca. Dečki su još unutra kad je drvo poslano u predvorje prestižne tvrtke Jett Records, koju predvodi lukavi i prepredeni šef po imenu Ian Hawk , u središtu Los Angelesa. Ian je bivši cimer s faksa Davea Sevillea, glazbenika i tekstopisca kojeg je napustila sreća, ali koji se nikad nije prestao nadati da će ostvariti uspješnu karijeru svojim neobičnim glazbenim senzibilitetima. Kad Dave ode u Jett Records kako bi prezentirao Ianu novu pjesmu, nepristojno ga izbacuju iz ureda. Uzimjaući košaru kolačića za utjehu, prolazi pokraj božićnog drvca koje postavljaju u predvorju. Vjeverice, koje su nanjušile ukusne kolačiće, uskoče u košaru bez Daveova znanja, koji ih nesvjesno odnosi u svoj stan gdje se vjeverice potajice sasvim ugodno smještaju.