Џон Маклејн преживљава тешка времена: након пресељења у Њујорк, супруга га је напустила, а он је почео да пије, због чега је суспендован. Међутим, неустрашиви полицајац мора да се сабере и да се супротстави прошлости која га прогања. Наиме, њега контактира мистериозни Сајмон, терориста који је поставио читав низ бомби на јавна места. Сајмон увлачи Маклејна у своју бизарну игру - ако полицајац не открије где се бомба налази, он ће је активирати. Ускоро, Џон открива да је Сајмон брат једног терористе који је погинуо у једној од његових акција. Уз помоћ власника продавнице, Маклејн покушава да открије где се крију бомбе и спречи погибију хиљада људи...
Сандра Булок глуми Деби Оушн, отуђену сестру Клунијевог лика Денија Оушна из култног филма Оушнових 11, која ће покушати да изведе готово немогућу пљачку у Њујорку, на звезданом годишњем балу Мет Гала. Њен први задатак је да окупи савршену екипу професионалних лопова: Лу, Роуз, Дафне , Девет лопти, Тами, Амиту и Констанцу . План већ постоји, само га треба спровести.
Радња почиње на Бадње вече 1990., тачно годину дана након догађаја из првог филма (у једном тренутку Меклејн спомиње како се нашао у сличној ситуацији с терористима). Џон Меклејн, сада полицајац из Лос Анђелеса, након помирења са својом супругом Холи Џенаро Меклејн, на аеродрому у Вашингтону чека њен повратак из Калифорније. Постаје сумњичав након што је угледао групу мушкараца, обучених у војне униформе, како носе пакет и нестају у забрањеном подручју, сектору за утовар пртљага. Џон Меклејн их следи, а окршај почиње кад је Меклејн убио једног од мушкараца, али остали су могли да побегну.
Празници почињу, али њујоршки детектив Џон Меклејн (Брус Вилис) не слави. Имао је још једну расправу с ћерком Луси и добио је поражавајуће рутински задатак да FBI-ју приведе младог хакера Мета Ферела (Џастин Лонг). Међутим, кад је Меклејн у питању, обично има обичај да експлодира у изузетно, стављајући га изненада на погрешно место у погрешно време. Уз Ферелову помоћ Меклејн полако почиње да схвата све већи хаос који га окружује. Предстоји напад на рањиву инфраструктуру Сједињених Држава, који ће блокирати читаву нацију. Мистериозна особа која стоји иза тог плана, Томас Габријел (Тимоти Олифант), остаје неколико корака испред Меклејна док спроводи у дело своје невероватне планове, компјутерским штреберима попут Ферела познате као "распродаја".
У граду Ракуну, који је удаљен од свега и свачега, на 500 метара испод земље налази се тајно истраживачко постројење названа Кошница. Тамо експериментишу са опасним вирусом, али се научници и особље претварају у зомбије и ослобађају мутиране животиње које су служиле за експерименте. Власник погона, корпорација Амбрела и влада да би прикрили дешавања, шаљу специјалаце на челу са Рејн (Мишел Родригез), да за три сата изолују вирус пре него што зарази остатак света. У томе им помаже Алис (Мила Јововић), која због излагања нервном гасу, пати од губитка памћења. Док се њено сећање полако враћа, специјална јединица мора да искључи главни компјутер и да нађе излаз, борећи се са зомбијима, мутантима и самим компјутером, злом за које војна обука није могла да их припреми.
Алис је једна од свега неколико преживелих после епидемије смртоносног лабораторијског вируса. Ракун Сити је опустошен и смртоносан. Зомбији вребају са свих страна. Алис је била подвргнута биогенетском експерименту, тако да је генетски измењена, и поседује надљудску снагу, чула и вештине. Питање је да ли ће јој то све бити довољно да преживи. За почетак, мораће да удружи снаге са Жил, донедавно припадницом посебне полицијске Специјалне тактичке и спасилачке јединице (С.Т.А.Р.С.) корпорације Умбрела, која такође покушава да преживи али и побегне из града који убрзано постаје град мртваца.