O Oh Dae-Su, ευτυχής οικογενειάρχης, φυλακίζεται από αγνώστους σε ένα διαμέρισμα για 15 χρόνια. Η γυναίκα του δολοφονείται, η κόρη του δίνεται για υιοθεσία και όταν ξαφνικά βρίσκεται ελεύθερος αρχίζει να ψάχνει τους υπεύθυνους της φυλάκισης του με μόνο σκοπό την εκδίκηση.
Βρισκόμαστε στο 2029, τα όρια μεταξύ της εικονικής πραγματικότητας και του υπαρκτού κόσμου σιγά σιγά χάνονται. Η τεχνητή νοημοσύνη (Artificial Intelligence) γίνεται όλο και πιο περίτεχνη και πραγματική καθώς εξελίσσεται συνεχώς. Οι περισσότεροι άνθρωποι ήδη έχουν λειτουργικά προσαρμοσμένα στον εγκέφαλο τους, επιτρέποντας τους να επικοινωνούν με τους υπολογιστές και να μαθαίνουν από αυτούς. Τους κάνει όμως και ευάλωτους στην εκμετάλλευση. Η ψυχή ενός ανθρώπου είναι κοινώς γνωστή ως “Ghost” σε αυτή τη δημιουργία του Shirow. Χάκερς ικανοί να εισβάλουν στην ψυχή ή ghost ενός ανθρώπου είναι οι πιο ικανοί και οι πιο επικίνδυνοι και αντιμετωπίζονται σκληρά αν συλληφθούν από το σύστημα.
Η αδυναμία ενός ντροπαλού αγοριού να λέει όχι δοκιμάζεται όταν ένα ξεροκέφαλο κορίτσι που ψάχνει τη μαμά του το παρασύρει σε ένα απόκοσμο καλοκαιρινό ταξίδι με χιόνι.
Στο μακρινό μέλλον, ένα θηλυκό σάιμποργκ ξυπνά χάρη στην επέμβαση ενός συμπονετικού γιατρού. Καθώς δεν αναγνωρίζει τον κόσμο γύρω της και δεν θυμάται το παρελθόν της, θα ξεκινήσει ένα ταξίδι αναζήτησης της αληθινής ταυτότητάς της.
Η ιστορία εξελίσσεται δύο χρόνια μετά το τέλος του παιχνιδιού. Μια ασθένεια ονόματι "Geostigma" μαστίζει τον κόσμο. Ο κεντρικός ήρωας, Cloud Strife, θα πρέπει να αντιμετωπίσει τρεις μυστηριώδεις άνδρες που απαγάγουν μικρά παιδιά και τους κάνουν πλύση εγκεφάλου. Στο πλευρό του θα σταθεί η Tifa Lockhart, η οποία είναι πλέον ιδιοκτήτρια ορφανοτροφείου και φυσικά και άλλοι χαρακτήρες από το final fantasy VII όπως ο Vincent Valentine.
Ο αρχηγός μιας από τις «οικογένειες» της yakuza εξαφανίζεται χωρίς να αφήσει ιχνη. Οι υπάλληλοί του πιστεύουν πως πρόκειται για φόνο κάτι που εξοργιζει τον υπαρχηγό του Kakihara που αποφασίζει να φτάσει μέχρι τα άκρα για να εκδικηθεί. Ο Kakihara, ανεπανόρθωτα ερωτευμένος με τον αρχηγό του, με βαμμένα ξανθά μαλλιά και πολύχρωμα ρούχα είναι κάτι ανάμεσα σε σχιζοφρενή μισάνθρωπο και ημιθεϊκή φιγούρα κόμικ .
Πέντε χρόνια μετά από έναν ανελέητο πόλεμο, οι φατρίες του Τόκιο απολαμβάνουν μια σχετική ηρεμία, μέχρι που ο Κιμ και δύο άλλα μέλη της φατρίας Μουσασίνο Σαρού εισβάλουν στην περιοχή των Γου-Ρονζ. Ο Μέρα, αρχηγός των Γου-Ρονζ, σκοτώνει τους τρεις άντρες υπό την αξίωση πως ήταν μέλη των Σιμπούγια Σαρού. Δύο ημέρες αργότερα και μετά από έρευνες για το ποιος σκότωσε τους φίλους του, ο Κάι των Μουσασίνο συναντά τον Μέρα. Παρότι φίλοι από το σχολείο, αυτή είναι η έναρξη ενός νέου κύκλου αίματος.