תלמידת התיכון אסונה נאבקת לשרוד ביחד עם סייף צעיר לאחר שגילתה כי היא לכודה בתוך המשחק סורד ארט אונליין שם אם מדד חיים במשחק ירד לאפס, המוח שלך ייהרס בחיים האמיתיים.
הסיפור מתרחש קצת אחרי RE5 בכלא הידוע לשמצה באי אלקטרז, שם נעקוב אחר שני קווי עלילה נפרדים הכוללים את ליאון קנדי וכריס רדפילד הגיבורים האייקונים מהמשחקים המקוריים. ליאון הולך בעקבותיהם של כמה בחורים רעים שחטפו מדען- ד"ר אנטוניו טיילור, עם מידע מסווג שעלול לסכן מיליונים. למרבה הצער, המרדף שלו נדחף על ידי אישה מסתורית שמופיעה משום מקום. בינתיים, על כריס רדפילד מוטלת המשימה לחקור זיהום מסתורי שהשתלט על סן פרנסיסקו יחד עם ג'יל ולנטיין. כשהוא חופר לעומק, הוא מבין שכל הקורבנות ביקרו במקום מסוים אחד - כלא אלקטרז.
לפני אלפי שנים הפוקימון האגדי ארסיאוס עזר לתושבי העיר מצ'ינה בכך שמנע את נפילתו של מטאור אל עבר כדור הארץ. לאחר מכן הוא גם עזר לבני המקום, וביניהם – דאמוס, להפריח את השממה בכך שנתן להם את תכשיט החיים. ההסכם היה שדאמוס ישתמש בתכשיט על מנת להפיח חיים במקום וביום מן הימים יחזיר לארסיאוס את תכשיט החיים. ביום ההחזרה, דאמוס חזר בו מהבטחתו, שמר לעצמו את התכשיט וגם תקף באכזריות את הפוקימון האגדי שנפל לתנומה עמוקה. ארסיאוס שזכר את המעשה, נשבע לנקום את בגידתו של דאמוס ולהעמיד את המין האנושי לצדק.
לפני כאלף שנים, פרצה מלחמה אכזרית בין שני עמים ואיימה להחריב את העולם שהכרנו עד כה. המלחמה לקחה מקום למרגלות עץ ההתחלה, והיוותה איום לגורל האנושות כולה. אחד מאבירי הממלכה, סר ארון, שהיה בין היתר מאמנו של הפוקימון המסתורי – לוקאריו, לקח את ההחלטה לשים סוף למלחמה. הוא נעל את לוקריו במטה העתיק, הלך לעץ החיים והקריב את חייו על מנת להפסיק את המלחמה המרה ואת ההשלכות ההרסניות שלה. וכך חזר המצב לקדמותו וכולם חיו בשלום עד עצם היום הזה. כיום, אש קאצ׳ם וחבריו לוקחים חלק בנשף התחפושות בארמון המלכה. במהלך הטקס הם משחררים באופן בלתי צפוי את לוקאריו מתנומתו רבת השנים. יחד, אש, לוקאריו ושאר החברים, מנסים להגיע לעץ ההתחלה שנמצא בסכנה קיומית והם מחליטים לנסות להציל אותו. על הדרך הם לומדים מה באמת קרה לפני כל אותם שנים בקרב האדיר, וגם לומדים שיעור בחברות.
הסיפור מתרחש בשנת 2016, בסופו של עידן בו הקסם עדיין בעל השפעה חזקה בעולם. ארגון הבטחון וההשרדות של האנושות קאלדאה הוקם על מנת להתבונן על העולם שניתן לראותו רק באמצעות קסם ועל העולם שניתן לראותו רק באמצעות מדע, וכמו כן למנוע את ההכחדה הסופית של המין האנושי. הודות למאמציהם של חוקרים רבים, הדרך של ההיסטוריה האנושית כבר הובטחה עבור 100 שנים אל תוך העתיד. עם זאת, ללא כל אזהרה מוקדמת, מרחב העתיד שהיה תחת מעקב מתמיד של קאלדאה נעלם. האפשרות להכחדה של המין האנושי בשנת 2017 נצפתה בתור: "לא מאושר". הגורם לכאורה של ההכחדה הייתה בעיר היפנית פויוקי בשנת 2004. בעיר הזאת, הופיעה "יחידה מרחבית שלא נצפתה" שלא היתה ולא נבראה עד עכשיו. קאלדאה נתנה את הצו הגדול עבור "משלחת הגביע הקדוש", על מנת לחקור, לחשוף ואולי גם להרוס את היחידות המרביותשכנראה יגרמו להכחדה של המין האנושי.
לא עובר זמן רב לפני ששלוותו של מיוטו מופרת וג'יאובני, בעזרת הסוכנת 009 דומינו, מגלה את מקום הימצאו. הפעם ג'יאובני נחוש ללכוד את מיוטו ולהשתמש בו כדי לשלוט בעולם. במחבואו של מיוטו, שנמצא אי שם במרחבי ג'וטו, מקום שבו המים צלולים כבדולח ומסוגלים לרפא כל מחלה ופצע, ניטש הקרב הסופי על גורל המשובטים. כשם שג'יאובני מצא את מקום מחבואו של מיוטו, גם כך אש וחבריו למסע ברוק ומיסטי, התנגשות זו משאירה את גורלו של מיוטו בידי אש.
מטאוריט נופל עושה את דרכו לכיוון כדור הארץ, נכנס לאטמוספירה של כוכב הלכת ארץ ונוחת באיזור נידח. ריאוקוזה, שמתפקד על תקן שומר כדור הארץ, מבחין בשינוי הכוחות וישר ניגש לתקוף את החפץ הזר שמתגלה להיות דיאוקסיס, פוקימון חוצן. לאחר קרב ענקים, ריאוקוזה משמיד את דיאוקסיס ומחזיר את השקט לאדמה. ארבע שנים לאחר מכן אש וחבריו מגיעים לעיר לארוס ומתיידדים עם נער בשם טורי. טורי הוא בן של מדענים שמצליחים להחזיר את דיאוקסיס לחיים. אבל דבר זה שוב מעיר את ריאוקוזה, שמוכן להחזיר את השקט לאיזור בכל מחיר אפשרי. קרב ענקים נערך בין הפוקימונים האגדיים ואש והחבורה נקלעים באמצע כל המהומה. בנוסף לכך, העיר לארוס, שנבנתה על טכנולוגיה ורובוטי הגנה, מתחילה להפוך למקום מסוכן כאשר הרובוטים משיגים מחשבה משל עצמם, וזה תפקידו של אש קאטשם להחזיר את המצב לקדמותו.
שני נערים די רגילים יוצאים למסע קסום כדי להציל את חייהן של חברתם ושל המקבילה שלה מעולם אחר. אבל האהבה מסבכת הכול.