Der obdachlose Alex lebt auf der ältesten Brücke von Paris, dem Pont-Neuf, und hält sich als Feuerschlucker über Wasser. Dort trifft er eines Tages auf die junge Künstlerin Michèle, die wegen einer Augenerkrankung nicht mehr malen kann und sich völlig aufgegeben hat. Auf der Brücke können beide vor der rauen Realität flüchten, die scheinbar nichts als Leid für sie bereithält. Ihr gemeinsames Schicksal bringt sie einander näher und es entwickelt sich eine leidenschaftliche Beziehung zwischen ihnen.
Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.
Melvin Udall ist ein brillanter Autor von Liebesromanen in New York. Gleichzeitig ist er aber auch ein Misanthrop, ein Grobian und ein Neurotiker, versehen mit einer ganzen Reihe seltsamer Ticks und Vorurteilen und ungeübt im Umgang mit anderen Menschen. Sein einziger menschlicher Kontakt ist seine Stammkellnerin in seinem Stammrestaurant, die jedoch andere Sorgen als ihn hat. Auch seinem schwulen Nachbarn Simon Bishop gegenüber ist er äußerst unfreundlich, muss aber eines Tages den verhassten Hund des Nachbarn zur Pflege aufnehmen. Und der Hund schafft, was niemand für möglich gehalten hat: Melvins Panzer beginnt zu bröckeln; er fängt an, Simon zu helfen, als dieser in Not gerät und bemüht sich, seine Gefühle für die Kellnerin Carol zu formulieren. Natürlich hat er da noch eine Menge aufzuholen, doch er bemüht sich, so gut es geht.
New York 1953: Der erfolglose Schriftsteller Bill Lee hält sich als Kammerjäger über Wasser und versucht, seinen Frust mit Drogen zu betäuben. Vollgedröhnt mit Insektengift erschießt er seine Frau Joan beim “Wilhelm-Tell-Spiel” und flüchtet sich an einen fiktiven Ort namens Interzone. Dort wähnt er sich von skurrilen Kreaturen aus seinem schizoiden Unterbewusstsein verfolgt. Seine Schreibmaschine mutiert zu einem überdimensionalen Insekt, das ihn zwingt, seine Erlebnisse für eine geheimnisvolle Organisation zu dokumentieren. Die Kreatur fordert mehr und mehr Stoff...
Helen die junge und ambitionierte Assistentin einer Model-Agentur, sieht sich vor eine unerwartete Aufgabe gestellt: Als ihre Schwester und ihr Schwager bei einem Unfall ums Leben kommen, wird ihr das Sorgerecht für deren drei Kinder übertragen. Das bringt Helens Alltag völlig aus dem Gleichgewicht: Nicht nur muss sie in ein weniger schickes Stadtviertel von New York umziehen, sie kann sich auch nicht mehr mit voller Power um ihre Karriere kümmern. Zum Glück freundet sie sich mit Pastor Dan an, der sie liebevoll unterstützt...
Daisy Miller, eine schöne, junge Amerikanerin, wird um 1800 in die europäische Gesellschaft eingeführt. Frederick Winterbourne ist umgehend fasziniert von Daisy, obwohl deren jugendlicher Übermut und ihre amerikanische Offenheit mit der kontinentalen Etikette aneinander geraten. Ihr naiver Unabhängigkeitsdrang führt zum gesellschaftlichen Skandal und sie verliert die Zuneigung eines jungen Mannes, der zu spät erkennt, dass er ihr Unrecht tat.
Stefan und Dolly Oblonsky haben sich gezankt. Um wieder runter zu kommen begibt sich Stefan zu seiner Schwester Anna Karenina. Annas Begleitung im Zug aus St. Petersburg ist die Gräfin Vronsky, welche in Moskau auf ihren Sohn trifft. Dieser sieht in seiner Uniform so toll aus, dass Anna sich sofort in ihn verliebt. Wieder in St. Petersburg treffen sie bei verschiedenen Veranstaltungen immer wieder aufeinander.
Der Cop und Krimiautor Dennis Meechum lässt sich von dem Berufskiller Cleve überreden, dessen Biografie zu schreiben. Damit will sich der Killer an seinem ehemaligen Auftraggeber rächen. Der bekommt jedoch Wind von der Sache und lässt Dennis' Tochter entführen.
Schon seit Jahren versauert Sibyl (Virginie Efira) in ihrem Job als Psychotherapeutin. Nach langer Zeit beschließt sie, wieder zu ihrer eigentlichen Leidenschaft zu finden: dem Schreiben. Der Auslöser dafür ist Margot (Adèle Exarchopoulos). Sibyls neueste Patientin ist nicht nur eine aufsteigende Schauspielerin, sondern vor allem auch nervlich am Ende und deswegen eine schier unerschöpfliche Quelle der Inspiration. Sibyl ist fast bis zur Besessenheit von Margot fasziniert und gerät mit der Zeit immer mehr in den Strudel von Margots aufregendem Leben. Dabei wird Sibyl immer öfter auch mit ihrer Vergangenheit konfrontiert.