Fjorten år etter "Third Impact" våkner Shinji Ikari til en verden han ikke husker. Han har ikke blitt eldre. Mye av jorden er lagt i ruiner, NERV er lagt ned, og mennesker som han en gang beskyttet, har snudd seg imot han. Når han blir venn med den gåtefulle Kaworu Nagisa, fortsetter Shinji kampen mot englene og innser at kampene langt fra er over, selv når det kunne være mot hans tidligere allierte. Karakterenes kamp fortsetter midt i kampene mot englene og hverandre, og spiral ned til det som uunngåelig kan være verdens ende.

Skuespiller Vincent Chase er tilbake, sammen med Eric, Turtle og Johnny. Og de er "Back in business" med superagenten, som nå har blitt studiosjef, Ari Gold. Noen av ambisjonene deres har forandret seg, men båndet mellom dem er fortsatt sterkt, der de forsøker å navigere seg gjennom Hollywoods til tider hensynsløse verden.