Die Ghostbusters sind wieder in Action! Diesmal haben gleich zwei Spukgestalten aus dem Reich des Übersinnlichen New York den Kampf angesagt. Zum einen der Geist des bösen Karpatenfürsten Vigo, der unbedingt in Gestalt eines Babys wieder auf die Welt kommen möchte. Zum anderen dieser rosarote Schleim, der am liebsten die ganze Stadt mit seinen “bad vibrations” überziehen würde. Das schreit geradezu nach den Doktoren Venkman, Stantz und Spengler, den Spezialisten für Unglaubliches. Schade nur, dass den Geisterjägern nach ihrem letzten Chaos-Auftritt das Geisterjagen strengstens untersagt wurde. Zum Glück jedoch sind die Ghostbusters die letzten, die sich an derlei unsinnige Vorschriften halten.

Dr. Norman Spencer und seine hübsche Frau Claire sind das, was man ein Traumpaar nennen könnte und seit sie ihr neues Haus bezogen haben, scheint die Ehe nahezu perfekt. Doch die Fassade beginnt gefährlich zu bröckeln, als Claire plötzlich unheimliche Stimmen hört und eine mysteriöse Frauen-Erscheinung zu sehen glaubt. Als sie ihrem Mann davon erzählt, stempelt er ihre Ängste als verrückte Wahnvorstellung ab. Verzweifelt sucht sie nach einer Erklärung für die Vorkommnisse, doch je näher sie der grauenvollen Wahrheit kommt, desto deutlicher wird, dass sich dieser Geist nicht so einfach vertreiben lässt...

Der Schüler Max Doyle und seine neue Freundin Cammie machen sich auf die Suche nach einem verzauberten Kristall, von dem die Rettung der Welt abhängt. Dabei bekommen die Teenager Hilfe von Max' Geister-Kumpels Nicky und Tara. Doch das Quartett ist nicht als einziges hinter dem Juwel her: Auch der finstere Ghoul Phears sucht danach, denn wenn er den Stein in seine Gewalt bringt, steht nichts mehr zwischen der Erde und seiner Armee böser Geister.

Nachdem ein Serienkiller die Frau und die Tochter eines Forschers für paranormale Phänomene umgebracht hat, versucht ein Team von Geisterjägern, die Seelen der gewaltsam zu Tode gekommenen aufzuspüren und ihnen den Weg ins Jenseits zu ebnen. Hierzu begibt sich das Team in das abgelegene Haus des Serienkillers, in dem er seit fürchterliches Handwerk verrichtet hat. Doch schnell wird klar, dass in dem Haus vielmehr verlorene Seelen auf Ihre Rettung warten, und die wenigsten von ihnen sind den "Eindringlingen" freundlich gesonnen...