Siden han ga opp livet som leiemorder for CIA, har Robert McCall (Denzel Washington) kjempet for å forsone seg med grusomhetene han har begått, og finner trøst i å kjempe for rettferdighet for de undertrykte. Han føler seg hjemme i Sør-Italia, men oppdager at hans nye venner er under kontroll av noen lokale kriminelle ledere. Når hendelsene blir dødelige, vet McCall hva han må gjøre: Beskytte vennene ved å stå opp mot mafiaen.
De originale karakterene fra den første Cannonball Run-filmen konkurrerer i et ulovlig løp over hele landet igjen, i forskjellige biler og lastebiler.