Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.

En kvinne kommer seg ut av et voldelig forhold til et velstående teknologisk geni, men etterpå blir hun forfulgt og plaget av et usynlig vesen.

Etter en brutal storm oppdager innbyggerne i en liten by at det ligger en ondsinnet tåke over husene deres, som tar livet av alle som befinner seg utendørs.