Филм се поново базира на врлопопуларном серијалу видео игрица и наставља тамо где је претходни део стао. Алиса (Мила Јововић), сада у скровишту у пустињи Невада, поново удружује снаге са Карлосом Оливером (Одед Фер) и Ел Џијем (Мајк Епс), као и са новим преживелима Клер (Али Лартер), К-Мартом (Спенсер Локи) и болничарком Бети (Ашнати) у настојањима да униште смртоносни вирус који прети да сваког човека претвори у зомбија и потраже правду. Откако је у заточеништву Корпорације Амбрела, Алиса је била повргнута разним биогенетичким експериментима и постала је генетски измењена; поседује супер-моћи, чула и окретност. Све те особине, па и више од тога, биће им потребне како би опстали у животу.

У далекој 2065. години, људи планирају нови велики напад на злонамерне ванземаљце, предвођени генералом Хеином), који је смислио план чијим би се провођењем уз противнике уништила и сама планета. За то време, изврсна млада научница, докторка Аки Рос, труди се да разоткрије тајне бића из свемира, чиме не спашава само планету, него и себе, с обзиром да је заражена ванземаљским бактеријама. Аки, њен ментор доктор Сид и пријатељ Греј очајнички траже мирно решење ситуације, али чини се како је Хеин све нестрпљивији...

Теретни авион којим управља капетан Франк срушио се у пустињи. При паду је погинуо један путник, и то једини лекар међу путницима. Остали релативно брзо организују живот уз мале залихе воде и хране. Могућност да ће икада бити откривени незнатна је, а капетан по природи није оптимиста. Међу путницима има и оних који сматрају да треба покушати и немогуће. Међу њима је и конструктор авиона, Елиот, који тврди да имају све елементе да од олупине срушеног авиона саграде нови...