Aucune énigme ne résiste longtemps à Sherlock Holmes… Flanqué de son fidèle ami le Docteur John Watson, l’intrépide et légendaire détective traque sans relâche les criminels de tous poils. Ses armes : un sens aigu de l’observation et de la déduction, une érudition et une curiosité tous azimuts ; accessoirement, une droite redoutable… Mais une menace sans précédent plane aujourd’hui sur Londres – et c’est exactement le genre de défi dont notre homme a besoin pour ne pas sombrer dans l’ennui et la mélancolie. Après qu’une série de meurtres rituels a ensanglanté Londres, Holmes et Watson réussissent à intercepter le coupable : Lord Blackwood. À l’approche de son exécution, ce sinistre adepte de la magie noire annonce qu’il reviendra du royaume des morts pour exercer la plus terrible des vengeances.

Le film commence sur les marches de Old Bailey, où Moriarty vient d'être acquitté d'une accusation de meurtre en raison d'un manque de preuves. Holmes lui fait cette remarque : « Vous avez un cerveau magnifique, Moriarty. Je l'admire. Je l'admire tellement que je tiens à le présenter, marinée dans l'alcool, à la Société Médicale de Londres ». « Cela ferait une exposition impressionnante », répond Moriarty.

Londres, en 1870. John Watson, fils d'un médecin de campagne fraîchement débarqué de ses solitudes provinciales, découvre les couloirs et les brumes de son nouveau collège. Il se retrouve nez à nez avec un curieux hurluberlu, son nouveau condisciple, qui semble tout savoir de lui sans l'avoir pourtant jamais rencontré. Ainsi naît une amitié. Watson découvre rapidement que son nouveau compagnon, Sherlock Holmes, se pique de résoudre les énigmes les plus extravagantes et qu'aiguillonné par son rival dans le coeur de la belle Elizabeth, Dudley, il se révèle fort capable de devancer la police dans la solution d'un curieux suicide. L'oncle d'Elizabeth venant à mourir, victime d'une sarbacane, le trio reprend du service, en dépit des protestations de Watson, qui voudrait bien devenir médecin...

Le fameux détective Sherlock Holmes et son fidèle compagnon, le Dr Watson, sont appelés au château des Baskerville. Le corps de sir Charles Baskerville a été découvert sur la lande et Holmes accepte d'enquêter sur son décès. On raconte que les cruels agissements d'un ancien maître des lieux, sir Hugo, auraient attiré une malédiction sur les terres des Baskerville qui se manifesterait par l'intervention d'un chien monstrueux…

À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pécher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.

Trois boites à musique fabriquées par un détenu sont vendues aux enchères. Le lendemain, le premier acquéreur, un ami de Sherlock Holmes, est tué. Le célèbre détective décide alors de mener l'enquête.

Dans les brouillards de Londres, le monde des bas-fonds se confronte à l'éclat et au glamour de la haute société. Le célèbre détective Sherlock Holmes doit dénouer les fils de mystérieuses intrigues.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.

Les Baskerville sont maudits. Selon la légende, chaque héritier de cette vieille famille est promis à une mort terrible, dévoré par un chien monstrueux et fantomatique. Sir Charles Baskerville a vécu dans la peur. Il est mort dans la peur. Les traces de pattes gigantesques retrouvées près de son cadavre alarment son ami, le docteur Mortimer, et le poussent à s'adresser au célébrissime détective du 221b Baker Street, à Londres.

Sherlock Holmes reprend du service pour élucider une série de meurtres mystérieux.

Le docteur Mortimer se rend à Baker Street pour informer Sherlock Holmes et le Dr John Watson que Sir Charles Baskerville a succombé à une attaque cardiaque dans son domaine de Dartmoor et dans de mystérieuses circonstances. Mortimer raconte la légende du chien spectral qui hante la famille Baskerville depuis des générations et aimerait un conseil pour protéger l'héritier unique de Sir Charles, Sir Henry Baskerville. Ce dernier vivait jusqu'alors au Canada mais revient désormais sur les vieilles terres des Baskerville pour occuper la demeure de ses ancêtres. Dès son arrivée, il reçoit un message anonyme le conseillant de se tenir éloigné de la lande ...

Une jeune femme a besoin de Sherlock Holmes pour la protéger d'un tueur échappé de prison. Cependant, celle-ci s'est fait enlever, Holmes et Watson vont alors devoir infiltrer la vie criminelle de la ville pour la retrouver.