Sherlock Holmes i doktor Watson zajmują się sprawą kobiety wyłowionej z Tamizy. Ślady prowadzą detektywów do zamku w Loch Ness.

Detektyw wraz z doktorem Watsonem udaje się do Waszyngtony, aby udaremnić kradzież ważnego dokumentu.

Na początku II Wojny Światowej w Anglii pojawiają się tajemnicze komunikaty radiowe, nadawane prawdopodobnie z nazistowskich Niemiec. Ostrzegają przed aktami terroru, które zaraz po tym mają miejsce. By zapobiec wzrastającej panice i odkryć prawdę, Ministerstwo Obrony wzywa do pomocy Holmesa.

Historia opowiada o losach początkującego i zarazem dzielnego Sherlocka Holmesa. Niebezpieczna gra rozpoczyna się od pogoni za złym Moriartym, którego Holmes zabija podczas pościgu. Jednakże ciało złoczyńcy nie zostaje odnalezione.. Każdy bowiem kto zna Holmesa wie, że Moriarty tak łatwo nie da się zabić.

Detektyw Sherlock Holmes (Will Ferrell) i dr John Watson (John C. Reilly) po raz kolejny łączą siły. Ich zadaniem jest zbadanie sprawy tajemniczego morderstwa w Pałacu Buckingham. Wszystkie tropy prowadzą do profesora Jamesa Moriarty'ego, okrutnego mordercy i wieloletniego wroga duetu. Kiedy jednak na jaw wychodzą nowe fakty, największy detektyw świata i jego zaufany kompan muszą użyć swojego legendarnego sprytu i niekonwencjonalnych metod działania, aby złapać zabójcę, zanim królowa stanie się jego kolejną ofiarą.