Det pågår en intens etterforskning av den mystiske forsvinningen av en liten jente. To unge privatetterforskere er hyret inn for å se nærmere på forsvinningssaken, og oppdager raskt at ingenting er som det ser ut som. Etter hvert som etterforskningen skrider frem, blir de nødt til å risikere alt; forholdet seg i mellom, forstanden og til og med deres eget liv for å finne den savnede lille jenta.

I 1970-tallets South Boston overtaler FBI-agenten John Connolly den irske gangsteren James "Whitey" Bulger til å samarbeide med FBI for å eliminere deres felles fiende: den italienske mafiaen. Black Mass forteller historien om denne uhellige alliansen som kommer helt ute av kontroll, noe som medfører at Bulger klarer å unngå lovens lange arm samtidig som han får mer makt og blir en av de mest beryktede gangsterne i USAs historie.