Hienossa elokuvassa vanha professori Isak Borg matkustaa Tukholmasta entiseen yliopistoonsa Lundiin ottamaan vastaan kunniatohtorin arvoa. Mukaan tulee hänen raskaana oleva miniänsä, joka aikoo erota miehestään. Matkalla he ottavat kyytiin kolme liftaria, joista yksi muistuttaa kipeästi Isakin nuoruudenrakastettua. Itsekkäästi elänyt mies käy matkalla läpi vanhoja pelkojaan, pettymyksiään ja unelmiaan.
Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.