On aasta 1957, Külm sõda on täies hoos. Seiklejast ajalooprofessori Indiana Jonesi eesmärgiks on üks ajaloo silmapaistvamaid arheoloogilisi leide, Akatori kristallpealuu, mis on tekitanud läbi aegade inimestes imetlust, ebausku ja hirmu. Mees võtab suuna Peruu kaugeimatesse kolgastesse, kus asub hulgaliselt iidseid haudu, kadumaläinud seiklejaid ning väidetavasti ka kullast linn. Indy saab oma kaaslastega peatselt aru, et lisaks neile jahib müütilist eset ka Nõukogude eriüksus, mida juhtiv Irina Spalko ei kohku tagasi millegi eest.