Arma letale è il soprannome di Martin Riggs, un poliziotto che, reduce dal Vietnam e vedovo recente di una moglie adoratissima, ha ormai trasferito nella pistola il suo amore esclusivo, tanto è affascinato dalla morte e tanto spesso si trova alle soglie del suicidio e della follia. I suoi superiori lo mettono in addestramento sotto la guida del sergente Roger Murtaugh, un nero anziano, con moglie, figli ed un innato senso dell'ordine e della moderazione.

Los Angeles. La coppia di poliziotti Martin Riggs e Roger Murtaugh deve proteggere il testimone di un processo per traffico internazionale di droga che fa capo a un boss malavitoso, protetto dall'immunità diplomatica.

Alla vigilia della pensione Roger Murtaugh è degradato per colpa dell'amico e collega Martin Riggs. Con l'aiuto dell'agente Lorna Cole e del petulante Leo Getz, inchiodano un disonesto ex sergente che rifornisce d'armi il ghetto nero di Los Angeles.

I detective Riggs, Murtaugh e Cole, insieme al petulante e iperattivo Leo Getz e alla giovane recluta Lee Butters tentano di chiarire una serie di eventi che coinvolgono un signore del crimine asiatico. Ben presto, però, una normale indagine si trasforma in una missione mortale che ha come obiettivo la vendetta.