Após o fim de um relacionamento, um casal tenta apagar as más recordações através de uma nova técnica de lavagem cerebral que fará com que, literalmente, se esqueçam um do outro. Porém, a meio do procedimento, as coisas acabam por se complicar.

Mulholland Drive é uma estrada que atravessa a região serrana a Oeste de Hollywood. Nessa estrada, um acidente de carro faz com que uma jovem mulher perca completamente a memória, acabando por se refugiar na casa onde vive Betty, uma outra jovem que foi para a cidade a fim de tentar singrar no mundo do cinema. Ali, ela identifica-se como Rita, mas assume não saber se é realmente esse o seu nome. Juntas, vão tentar descobrir a verdade acerca de Rita, numa história de amor, ciúme, sucesso e fracasso, onde tudo é silêncio, sonho e ilusão... e nada, realmente nada, é o que parece ser.

Ana e Alice passam a maior parte de suas horas juntas, são amigas inseparáveis. Até que um dia eles se interessam por dois meninos que os encontram no trem. Hana fica obcecada por um deles, a ponto de segui-lo aonde quer que ele vá. Em um desses acompanhamentos, o menino bate com a cabeça e Hana decide convencê-lo de que ele sofre de amnésia e que ela era sua namorada. Hana terá a ajuda de Alice para traçar seu plano, mas ela não conta que Alice também terá sentimentos...

É fim de semana de formatura e Sandy Channing, a líder de turma do liceu, devia estar a viver os melhores dias da sua vida. Porém, quando os seus amigos começam a morrer e a ser misteriosamente esquecidos, como se nunca tivessem existido, Sandy descobre que involuntariamente despertou o espírito vingativo de outra rapariga que ela mesma esqueceu.

Um sujeito (Mark) é salvo por um guarda florestal (Drew), no meio de uma tempestade. Mark está com amnésia, sem saber quem é, nem donde veio. Drew convida-o a ir para sua casa, durante o período de convalescença. Eles acabam tento um relacionamento e quando Mark recuperar a memória , as coisas mudam completamente...