Cuando experto en antigüedades abre un extraño pergamino y es poseído por espíritus malignos, las autoridades recurren a Hellboy para que les ayude. Hellboy tendrá que enfrentarse a los demonios gemelos del Trueno y el Rayo y evitar que consigan una espada mágica que tiene el poder de traer a sus hermanos dragones a este mundo.

Mientras un virus mortal asola el mundo, el Dr. Martin Lowery se embarca en una misión para llegar al sitio de prueba ATU327A, un centro de investigación en las profundidades del Bosque Arbóreo. El arduo viaje, guiado por la exploradora de parques Alma, se ve retrasado por un ataque nocturno que deja a los dos magullados y descalzos. Cuando se encuentran con Zach, un hombre que vive fuera de la red, aceptan con gratitud su ayuda. Sin embargo, las intenciones de Zach no son exactamente lo que parecen, y un camino fuera del bosque hacia la seguridad se desvanece rápidamente a medida que la línea entre el mito y la ciencia se difumina.

El malvado vampiro Radu realiza una visita en tierras de Transilvania a su padre, otro vampiro, para acabar con él y robarle una piedra sagrada que emana sangre de santos, que le hará aumentar su poder...