Yli 30 vuoden ajan MEN IN BLACK - MIEHET MUSTISSA ovat tarkkailleet avaruusolioiden toimintaa maapallolla. Heidän työnantajansa on epävirallinen mutta avokätisesti rahoitettu hallituksen toimisto, joka tarjoaa galaksien välisiä maahanmuuttopalveluja ja valvoo avaruudesta peräisin olevaa toimintaa Maassa - kaikki visusti suuren yleisön tietämättömissä. Rutiinitutkimusta suorittaessaan MIB-veteraaniagentti K törmää nuoreen newyorkilaiseen poliisiin, jonka hän värvää salaisiin valiojoukkoihin. Tutkiessaan avaruusolioista tehtyjen havaintojen sarjaa MIB-agentit saavat vihiä erään intergalaktisen terroristin hengenvaarallisesta juonesta salamurhata kaksi vihollisgalaksin lähettilästä, jotka pitävät majaa New Yorkissa. Estääkseen maailmojen välisen sodan K:n ja J:n on napattava terroristi, ennen kuin koko planeetta tuhoutuu taistelun tuoksinassa. He ovat paras... ja ainoa puolustuksemme. He toimivat salassa suojellakseen meitä avaruuden hörhöiltä. He ovat MEN IN BLACK - MIEHET MUSTISSA!
Maan asukkaita uhkaa tuho, kun ulkoavaruuden pienet vihreät miehet terrorisoivat rattoisasti planeettaamme. Presidentti on huolissaan siitä, mikä on sopiva asu marsilaisia varten. Hänen vaimonsa taas ei suvaitse moisia otuksia talossaan. Mutta Maan asukit iskevät takaisin odottamattomalla aseella...
Rutiinitehtävällä oleva Agentti J saa vihiä Serleena-nimisen avaruushirviön pirullisesta suunnitelmasta. Seksikkääksi alusvaatemalliksi naamioitunut Serleena on uhka koko maailmankaikkeudelle. Serleenan laittaessa mustanpuhuvan turvallisuusorganisaation kuulat sekaisin, Agentti J tietää, että nyt tarvitaan parhaat mahdolliset voimat kehiin. Agentti J päättää hakea eläkkeelle siirtyneen vanhan oppi-isänsä Agentti K:n jälleen mukaan remmiin. Agentti K ei vaan ole enää mikään agentti, vaikka valtion hommissa onkin. K on töissä postissa, eikä muista tuon taivaallista vanhoista seikkailuistaan. Mutta kun täytyy jälleen pelastaa maapallo, galaksi ja saman tien koko universumi, vanhalle ketulle löytyy taas käyttöä.
Antisankariduo Ratchet ja Clank kutsutaan hätiin, kun viheliäinen niljake Puheenjohtaja Drek uhkaa tuhota Solana galaksin jokaikisen planeetan pöllyäväksi avaruustomuksi. Yksin kotiplaneetallaan, kaukana muusta maailmasta varttunut Ratchet on lajinsa viimeinen – toisinaan jopa turhan uhkarohkea ”Lombax” ja taskukokoinen älyrobotti Clank tehokaksikon aivot. Pelastaakseen galaksin hirvittävältä kokonaisia planeettoja hävittävältä joukkotuhoaseelta on Ratchetin ja Clankin lyöttäydyttävä yhteen värikkään Galaksin vartijat –sankarijengin kanssa . Matkan varrella he oppivat lisää sankaruudesta, ystävyydestä ja mikä tärkeintä, omasta itsestään.