Resident Evil: Degeneration è il primo capitolo prima di Resident Evil: Damnation e Resident Evil: Vendetta. Degli zombi irrompono nell'aeroporto di Harvardville attaccando i presenti e innescando una nuova catena di terrore e morte. Leon S. Kennedy e Claire Redfield che hanno combattuto l' Umbrella Corporation durante la tragedia di Raccoon City 7 anni fa, sono tornati.

A seguito di una massiccia invasione di zombie, la società umana è completamente collassata e i morti viventi camminano per l'intero pianeta. I sopravvissuti si sono organizzati in città fortificate sparse per gli Stati Uniti. Una di queste è Pittsburgh, circondata su due lati da fiumi e sul terzo da una recinzione elettrica pesantemente sorvegliata. Dietro le mura, però, la città è un santuario con i ricchi e i potenti che vivono in un lussuoso grattacielo chiamato Fiddler's Green, mentre il resto della popolazione sussiste nello squallore.

Max (Anton Yelchin) non è più convinto della relazione con la fidanzata Evelyn (Ashley Greene) dopo che si sono trasferiti a vivere insieme. Caso vuole che a salvare Max dalla fatica di lasciarla sia uno strano incidente in cui Evelyn perde la vita. Tornato single e nuovamente alla caccia, dopo un paio di settimane Max incontra Olivia (Alexandra Daddario), colei che potrebbe essere la sua perfetta anima gemella. Tornando fuori dalla tomba come zombie, Evelyn non ha però alcuna intenzione di lasciarlo andare via così facilmente.

Tre studenti, tra i più imbranati della scuola, decidono di rievocare un vecchio rito vodoo, nella speranza che questo possa modificare la loro condizione di eterni sfigati. Nulla però succede e cosi i tre si rimettono in macchina, ma, durante il tragitto muoiono a causa di un incidente. Si risveglieranno sotto forma di zombie e sarà proprio adesso che le cose miglioreranno per tutti e tre...

A Leadville, Colorado, sta succedendo qualcosa di strano. Una misteriosa influenza ne indebolisce gli abitanti, costringendoli presto al ricovero ospedaliero. Nessuno sa spiegarsi con esattezza i sintomi della malattia, ma quando il numero degli infetti raggiunge il picco d'allarme, il giovane Trevor e i suoi amici si rendono conto che la situazione è molto più grave di quanto le autorità vogliano far credere. Al calar del sole, chi ha contratto il virus si trasforma in un famelico zombi costretto a divorare i propri cari. L'esercito ne sa qualcosa, ma la ragion di Stato impedisce ogni rivelazione.

Edward Carnby è un investigatore privato specializzato in inspiegabili fenomeni soprannaturali. I suoi casi lo portano negli angoli bui del mondo, alla ricerca di verità in occulti resti di antiche civiltà. Ora, il più grande mistero del suo passato sta per diventare il caso più pericoloso che abbia mai affrontato.