„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties metų jis atgauna laisvę, Davido laukia Maksas. Laikai pasikeitė – JAV galioja prohibicijos įstatymas, o alkoholio kontrabandininkai tapo organizuoto nusikaltimų pasaulio lyderiais. Davidas ir Maksas taip pat pelnosi iš alkoholio. Veiksmas apima didžiulę laiko atkarpą. Filmas tai parabolė apie draugystę, ištikimybę sau ir principams, ir apie neišsipildžiusią meilę.
Nelemtas susitikimas su apsimetėliais policininkais ilgam laikui išskiria tris vaikystės draugus Džimą, Šoną ir Deivą. Daugiau niekuomet negrįš tie gražūs laikai, kai berniukai bėgiojo kieme paskui kamuolį ir savo vardus įamžindavo ant asfalto. Jie užaugo atskirai, beveik nebendravo tarpusavyje ir pasirinko skirtingus gyvenimo kelius. Nenorėdami prisiminti to, kas nutiko tą nelemtą dieną, buvę draugai stengiasi vengti vienas kito. Tačiau juos netikėtai suvienyja žiaurus nusikaltimas. Kažkas sumušė ir nužudė 19-metę Džimio dukterį Keitę, o jos kūną paslėpė miške. Nusikaltėlio duonos ragavęs ir kalėjimuose ne vieną kartą sedėjęs Džimis trokšta kuo greičiau surasti žudiką ir surengti jam savo teismą. Tokiais buvusio draugo keršto planais nėra labai patenkintas policijos detektyvas Šonas, kuriam patikėta ištirti šią nenuspėjamą bylą. Pagrindiniu įtariamuoju joje tampa Deivas, kuris tą pačią nužudymo naktį sugrįžo namo su kruvinomis žaizdomis...
Jaunas naivus vaikinas susipažįsta su prostitute Alabama ir ją pamilsta iš pirmo žvilgsnio. Tačiau Alabama turi labai žiaurų sutenerį, kuris nieku gyvu nenori paleisti jos. Tad vaikinukas nužudo sutenerį, paima 5 milijonų dolerių vertės narkotikus ir su mergina bėga per Ameriką. O juos jau vejasi mafija...
Aliaskoje prasideda baltosios naktys, kai į nedidelį tykų miestelį atvyksta du Los Andželo detektyvai – patyręs Vilas Dormeris ir jo partneris Helas Ekhartas. Kartu su vietine teismo pareigūne, entuziastingąja Eli Bar, jie turi išnarplioti sudėtingą septyniolikmetės nužudymo bylą, kuri sukrėtė visą apylinkę. Žinodama Dormerio praeities nuopelnus, jaunoji pareigūnė juo sužavėta ir nė neįtaria, kad detektyvų praeities klaidomis susidomėjęs vidaus tyrimų skyrius. Visą parą už lango šviesu ir Dormeris, kankinamas sąžinės priekaištų, jau šešias paras negali užmigti. O dar per nepavykusią pasalą, kai viską dengė tirštas rūkas, Dormeris netyčia nušauna savo partnerį. Jei prisipažintų kaltas, sulauktų nešlovės ir baigtų karjerą. Todėl Dormeris suklastoja įkalčius ir žmogžudyste apkaltina pabėgusį nusikaltėlį. Netrukus Dormeris aptinka pėdsaką ir randa netoli gyvenantį detektyvų rašytoją Vuolesą Finčą. Detektyvas supranta, kad rado nusikaltėlį. Tačiau jį suėmus, išaiškės ir Dormerio kaltė.
Tirdamas pavogtų paveikslų bylą, šelmiškai žavus ir neramus Flečas tampa pagrindiniu žmogžudystės įtariamuoju. Kad įrodytų savo nekaltumą, jis privalo patikrinti ilgą įtariamųjų sąrašą - nuo meno dirbinių prekeivio ir dingusio mergišiaus iki išprotėjusios kaimynės ir savo merginos.
Po septynerių metų Detroito policininkas Akselis Foulis vėl priverstas atvykti į Beverli Hilsą. Jis ieško kolegos žudiko. Pokštininkas Akselis dažnai apsimeta kvaileliu ir nemokša, tačiau lemiamu momentu tampa sumanus ir drąsus.