V San Franciscu se Jill Valentine spopada z izbruhom zombijev in novim virusom T, Leon Kennedy je na sledi ugrabljenemu znanstveniku DARPA-e, Claire Redfield pa preiskuje pošastno ribo, ki pobija kite v zalivu. Skupaj s Chrisom Redfieldom in Rebecco Chambers odkrijejo sled namigov iz lastnih ločenih primerov, ki se stekajo na isti lokaciji, otoku Alcatraz, kjer se je nastanilo novo zlo in čaka na njihov prihod.