Mens han beskytter sin landsby mot en demon, blir den modige unge krigeren Ashitaka rammet av en dødelig forbannelse. For å redde livet må han reise til skogene i vest. Når han ankommer dit blir han involvert i en voldsom kamp der menneskene prøver å overta skogen. Den ambisiøse Lady Eboshi og hennes lojale klansmenn tar alle våpen i bruk mot skogsgudene og en modig ung kvinne, Prinsesse Mononoke.

I en nær fremtid efter den store krigs verdensomspændende ødelæggelse finder man den forfaldne metropol Neo Tokyo, der blev til af resterne af den gamle verden. Kriminellebander, politi brutalitet, korruption og udbredt arbejdsløshed gør byen til et sted med evig uro. De to unge motorcyklister Kaneda og Tetsuo begiver sig ud for at finde sandheden, så de kan bringe orden i en by i konstant uorden.

En mann prøver iherdig å forstå forskjellen mellom drømmer og virkelighet. På sin vei møter han mennesker som engasjerer i eksistensiell debatt, og noen ganger svarer han mens det andre ganger blir med lyttingen. De kommer fra forskjellige lag i samfunnet og med forskjellig trosbakgrunn, men kanskje prøver de å fortelle ham det samme? Regissør Richard Linklater står bak, og selv om han bruker ekte skuespillere benytter han seg også av tegninger over selve billedmaterialet. Resultatet er et helt spesielt og unikt uttrykk.