Leonard lider av hukommelsestap og klarer ikke lage nye minner. Den siste han husker er sin kones mord og vi opplever Leonard gjennom to fortellinger, den ene går framover og den andre bakover.

Washington D.C. har vært fri for drap i seks år takket være finurlig teknologi som avslører drapsmenn før de utfører forbrytelsen. Men når lederen for prekriminalitet-enheten selv blir beskyldt for et framtidig drap, har han 36 timer på seg til å finne ut hvem som har pekt ham ut, ellers blir han offer for det perfekte systemet han har vært med på å skape.

Michael Jennings er en dyktig dataekspert som leies inn til topphemmelige prosjekter. Etter hver jobb slettes korttidshukommelsen, slik at han ikke skal kunne avsløre fortrolig informasjon. Nå har Jennings fullført et oppdrag for en gammel venn, en treårskontrakt som skulle gitt ham en åttesifret utbetaling. Men i stedet får han den sjokkerende beskjeden om at han skal ha gitt avkall på all betaling rett før jobben var ferdig. Jennings er rådløs - inntil han mottar en mystisk konvolutt som inneholder ledetråder til hans glemte fortid. Med hjelp fra den vakre forskeren han en gang elsket, men ikke lenger kan huske, tar Jennings opp den heseblesende jakten på fortiden sin. Men i fremtiden venter en uhyggelig oppdagelse ...