Universitetet skjærer ned på sin parapsykologiske avdeling, og forskerne Dr. Venkmann, Dr. Stantz og Dr. Spengler danner firmaet "Ghostbusters", som spesialiserer seg på å utrydde overnaturlige plageånder. Da den henrivende Dana Barret oppdager at kjøleskapet hennes er en inngangsdør til den åndelige verden, stilles våre helter ansikt til ansikt med en gammel, ond kraft som vil bruke alle midler for å forvandle Manhattan til et helvete.

Hellboy stod opp av flammene fra Helvete under den andre verdenskrig og ble brakt til denne verden av den onde og gale Grigori Rasputin. Hellboys skjebne ble forutbestemt til å være en forkynner av apokalypsen og å begå ondskap, men slik gikk det ikke. Han ble reddet av allierte styrker ledet av Professor Broom, grunnleggeren av den hemmelige organisasjonen B.P.R.D - ”Byrå for overnaturlig forsking og vitenskap”. Under Brooms vinger videreutvikler Hellboy sine ekstraordinære og overnaturlige evner. Til tross for hans forutbestemte ondskap, blir han selve symbolet på det gode. En viktig kraft i kampen mot de onde kreftene, som stadig truer med å nedkjempe vår verden.

Peter, Raymond og Egon pakker sammen protonene nok en gang i denne filmen - for å skremme vekk Manhattens onde ånd. Etter at de tre har lykkes med sin bekjempelse av byens slimete uhyrer, er de blitt arbeidsløse. Men - en gammel tyrann vender tilbake til jorden gjennom portrettet sitt på bymuseet. Han vil gjøre New York til verdens skumleste sted å leve. Det finnes bare et sted å søke hjelp: Ghostbusters...