הסיפור מתרחש קצת אחרי RE5 בכלא הידוע לשמצה באי אלקטרז, שם נעקוב אחר שני קווי עלילה נפרדים הכוללים את ליאון קנדי וכריס רדפילד הגיבורים האייקונים מהמשחקים המקוריים. ליאון הולך בעקבותיהם של כמה בחורים רעים שחטפו מדען- ד"ר אנטוניו טיילור, עם מידע מסווג שעלול לסכן מיליונים. למרבה הצער, המרדף שלו נדחף על ידי אישה מסתורית שמופיעה משום מקום. בינתיים, על כריס רדפילד מוטלת המשימה לחקור זיהום מסתורי שהשתלט על סן פרנסיסקו יחד עם ג'יל ולנטיין. כשהוא חופר לעומק, הוא מבין שכל הקורבנות ביקרו במקום מסוים אחד - כלא אלקטרז.
מותחן האימה של הבמאי ג'ורג' רומרו (ליל המתים החיים), לפי תסריט של סטיבן קינג, מחולק לחמישה סיפורים: זקן מעוות חוזר מן הקבר בכדי לדרוש את עוגת יום האב שילדתו הרצחנית מעולם לא הכינה לו; חוואי פשוט מגלה בחצר האחורית שלו מטאור שהופך את כל מה שנוגע בו לצמח; בעל נבגד קובר את אשתו ומאהבה בחוף הים ומשאיר רק את ראשיהם לבצבץ החוצה; פרופ' מטורף מנדב את אישתו המעצבנת לניסוי קטלני; ולבסוף, איש עסקים עשיר עם פחד אימתני ממקקים מקבל את מה שמגיע לו. עם קריסטין פורסט (מרטין), אד האריס (פולוק) ולסלי נילסן (האקדח מת מצחוק). שימו לב להופעת האורח של סטיבן קינג.
מגפה קטלנית מתפשטת במנהטן, הגורמת לבני-אדם להפוך ליצורי ביבים צמאי דם. 6 אזרחים מנסים לשרוד את הלילה.