Zombie zaútočili na letisko v Harvardville a uvrhli ho do chaosu. Leon S. Kennedy a Claire Redfieldová, ktorí pred siedmymi rokmi behom tragédie v Raccoon City bojovali proti zločinnej organizácií Umbrella, sú späť. Podobne ako v predošlých filmoch série Resident Evil, aj teraz sú pripravení stretnúť sa so zlom. Ich protivníkom je tentokrát darebný bojovník, ktorý potom, ako prišiel o celú rodinu v Raccoon City, túži po odplate. Smrteľný G-Virus sa začína šíriť a nové zmutované monštrá sa púšťajú do šialeného vyčíňania. Dokáže Claire s Leonom zastaviť vírus skôr, než sa bude história znova opakovať?
Keď Sam začne pátrať po pôvode podivného signálu, ktorý je vyslaný z dávno zatvorenej počítačovej herne Flynn's Arcade – signálu, ktorý mohol poslať len jeho otec – ocitne sa v digitálnom svete, v ktorom je jeho otec už dvadsať rokov uväznený. S pomocou odvážnej bojovníčky Quorry (Olivia Wilde) sa otec a syn spoločne vydávajú na smrteľne nebezpečnú cestu po vizuálne úchvatnom digitálnom svete, ktorý stvoril sám Kevin, a ktorý sa rozvinul natoľko, že je plný dosiaľ nevidených dopravných prostriedkov, zbraní, miest...a žije v ňom aj nemilosrdný zloduch, ktorý sa nezastaví pred ničím, len aby im zabránil v úteku.