הסיפור מתרחש קצת אחרי RE5 בכלא הידוע לשמצה באי אלקטרז, שם נעקוב אחר שני קווי עלילה נפרדים הכוללים את ליאון קנדי וכריס רדפילד הגיבורים האייקונים מהמשחקים המקוריים. ליאון הולך בעקבותיהם של כמה בחורים רעים שחטפו מדען- ד"ר אנטוניו טיילור, עם מידע מסווג שעלול לסכן מיליונים. למרבה הצער, המרדף שלו נדחף על ידי אישה מסתורית שמופיעה משום מקום. בינתיים, על כריס רדפילד מוטלת המשימה לחקור זיהום מסתורי שהשתלט על סן פרנסיסקו יחד עם ג'יל ולנטיין. כשהוא חופר לעומק, הוא מבין שכל הקורבנות ביקרו במקום מסוים אחד - כלא אלקטרז.
מת'יו בנל שם לב שחבריו מתלוננים שכמה ממכריהם מתנהגים "אחרת". מאוחר יותר הוא חש שגם החברים עצמם השתנו, ולשאלתו הם ממציאים תירוצים עלובים. מת'יו מבין שמשהו אינו כשורה ומחליט לברוח מן המקום, הסמוך לסן פרנסיסקו, לפני שגורלו יהיה דומה. אך במי הוא יכול לבטוח? רימייק לסרט משנות החמישים בבימויו של פיליפ קאופמן (הצוות המובחר, הקלות הבלתי נסבלת של הקיום) עם דונלד סאת'רלנד (המבט), ג'ף גולדבלום (הזבוב) וליאונרד נימוי (מסע בין כוכבים). קמאו קטן של במאי הסרט המקורי, דון סיגל, כנהג מונית. כולל קומנטרי של הבמאי.
העלילה מתרחשת שבע שנים לאחר שממשלת ארה"ב השמידה את העיר רקון לאחר שהזומבי הראשון יצא החוצה ממעבדות "אמברלה". הסרט עוקב אחר סגירתו של שדה התעופה בעקבות התפרצותו המחודשת של הוירוס בשדה התעופה ומאבקם של הלוחמים בזמומבים על מנת למנוע את התפשטת הווירוס לשאר חלקי ארה"ב.
בעולם שנשלט על ידי מתים חיים ורק עיר אחת קטנה הצליחה לעמוד איתנה בעזרת חומת מגן חזקה, יש היררכיה ברורה: העשירים גרים בגורדי שחקים ואילו פשוטי העם חיים ברחובות ונאבקים על קיומם. צבא העיר נעזר בטנקים מיוחדים שבעזרתם הם נלחמים בפושעים וזומבים. כאשר אחד החיילים מתחרפן ומפוצץ את החומה, פשוטי העם, החיילים והעשירים יעמדו מול אויב משותף שלא בדיוק יודע להבדיל בין מעמדות.
בעולם שהסטוריית היקום מתחלפת לסרוגין, עוד מלחמה אחת והיא מקרבת את הקיץ לבני אדם לחיות עליו, היא כבר חולה ומזוהמת. הגנטיגן ד"ר אזומה נתמך על ידי הממשלה במעבדת החקר על הניסוי אשר נקרא "תא-ניאו", אשר יוכל לשחזר גופות של הגזע המין האנושי, ואפילו להחיות אותם. הממשלה שומרת על מעבדת החקר מכל נשמר, והיא מאיצה בד"ר אזומה לסיים מהר את הניסוי, שהם רואים בו הצלחה אדירה. אך ד"ר אזומה נכנע לכסף הגדול וגם לחייו, כאשר הוא מאויים על ידי סחיטה ומחיר חייו, בכדי שימסור לצבא עצום וגדול ומרושע את הסוד של התחקיר... הבלתי צפוי קורה וטעות גורלית במעבדה של ד"ר אזומה, מהלך של המין האנושי "סינזו נינגן" אשר עבר מוטציה קטלנית, נהפך לכוח עצום אשר פותח את דלתות העולם לרוע להכנס לתוכו. עכשיו רק חיילי קאשהרן אשר עברו גילגול נשמות ניצבים בין "סינזו נינגן" לבין העולם לעבור השמדה עולמית.
בעולם בו וירוס לא מזוהה גורם לפגיעה מאסיבית באוכלוסיית העולם, משפחה נאלצת לסגת ולהתגורר ביער, בבידוד מכל העולם. עולמם מתערער כאשר זוג צעיר דופק על דלתם ומבקש מקלט. המשפחה נאלצת להתמודד עם דילמה מוסרית, האם אפשר לבטוח באנשים מהעולם שבחוץ, והאם הוירוס הוא האיום היחיד שנשקף להם.
אם (אניקה) ובתה (סגה) עוברות להתגורר בצפון ארצם בעיר חדשה בחורף.אניקה מתחילה לעבוד בבית החולים, סגה מכירה חברים חדשים, כשהבולטת מביניהם היא וגה:ילדה מוזרה וגותית אשר מזמינה אותה למסיבה. בקרוב הכאוס יתחיל...