Zombien hyökkäys saa aikaan kaaoksen Harvardvillen lentokentällä. Leon S. Kennedy ja Claire Redfield, jotka taistelivat Umbrella Corporationia vastaan Raccoon Cityn murhenäytelmän aikana seitsemän vuotta sitten, ovat palanneet. Takuuvarmaan Resident Evil -tyyliin he ovat valmiita haastamaan kostoa janoavan soturin, jonka perhe tapettiin Raccoon Cityssa. Tappava virus pääsee valloilleen, ja uusi mutanttihirviö riehuu ihmisten keskellä. Onnistuvatko Claire ja Leon pysäyttämään viruksen, vai toistaako historia itseään?

Nuori raskaana oleva Abby Quinn on vakuuttunut siitä, että heidän salaperäisellä alivuokralaisellaan on jotain tekemistä tuhoa enteilevien tapahtumien kanssa, ja että hänet itsensä on valittu maailmankaikkeuden pelastajaksi. Mutta voiko kukaan yksin pelastaa ihmiskunnan?