Robert Neville war ein hervorragender Wissenschaftler, aber auch er konnte nicht verhindern, dass ein Virus vor 3 Jahren die gesamte Menschheit befiel. Nur er wurde aus unbekannten Gründen verschont und hat es sich inzwischen in einer immer mehr verwahrlosenden Umgebung eingerichtet. Tagsüber kann er sich verhältnismäßig frei bewegen, aber nachts lauern überall Gefahren durch vampirähnliche infizierte Gestalten, die nur das Sonnenlicht fern halten kann. Doch die Bedrohung wächst ständig und er versucht ein Gegenserum zu entwickeln...

Als im Frühjahr 2020 die Bilder aus Bergamo in Italien um die Welt gehen, ist auch allen Nichtmedizinern klar, was das Wort Pandemie bedeutet. Das bisher unbekannte Coronavirus verbreitet sich rasend schnell über den ganzen Planeten. Vier Tage später gelten auch in Deutschland Ausgangsbeschränkungen. Seitdem steht das Leben der Konstanzer Intensivmedizinerin Dr. Carolin Mellau und ihrer Familie auf dem Kopf. Die Ärztin wird Mitglied des Krisenstabs und ist rund um die Uhr im Einsatz, um die Klinik auf den drohenden Ernstfall vorzubereiten. Als Anästhesistin, die die COVID-19-Infizierten intubiert, trägt sie selbst ein hohes Infektionsrisiko. Derweil muss ihr Mann Stefan als Musiker seine Konzerte absagen, darf seine Musikschüler nicht mehr unterrichten und sitzt plötzlich ohne Einkommen zu Hause. Teenager-Tochter Luzy darf ihren Schweizer Freund nicht sehen, weil die Grenze zu ist. Sie und Bruder Tim können nicht in die Schule. Doch das Schlimmste für die Familie kommt erst noch.

Ein Virus ist mutiert und hat die Menschen befallen. Eine Heilung ist nicht in Sicht. Die Epidemie hat fast die ganze Menschheit ausgelöscht. Niemand ist sicher und niemandem kann man trauen, denn die Ansteckungsgefahr ist allgegenwärtig. In dieser dramatischen Situation machen sich vier junge Freunde auf den Weg zu einem abgelegenen Strand, um das Ende der Seuche abzuwarten: Brian, dessen jüngerer Bruder Danny, Brians Freundin Bobby und Dannys Schulfreundin Kate. Als sie auf ein liegengebliebenes Auto stoßen, wissen sie nicht, dass sie damit ihr Schicksal besiegelt haben. Ihre Reise in den Süden wird zu einem tödlichen Kampf gegen gefährliche Infizierte, wahnsinnig gewordene Überlebende, tollwütige Hunde – und schließlich gegeneinander.

Die Welt des Familienoberhaupts Paul (Joel Edgerton), seiner schüchternen Frau Sarah (Carmen Ejogo) und des Teenager-Sohns Travis (Kelvin Harrison Jr.) wird regelmäßig von einer bösartigen, pestähnlichen Bedrohung heimgesucht. Um Schutz vor den lebensgefährlichen Umständen zu finden, ziehen sie sich in ein abgelegenes Haus im Wald zurück. Doch die Ruhe wird gestört, als eines Tages der fremde Will (Christopher Abbott) versucht, die Vordertür des Hauses aufzubrechen. Will überzeugt die Familie davon, ihm bei der Suche nach seiner Frau Kim (Riley Keough) und seinem Sohn Andrew (Griffin Robert Faulkner) zu helfen und die beiden mit in den wohlbehüteten Schutzort zu bringen. Bald bricht jedoch Paranoia zwischen den neuen und alten Bewohnern aus.