Püha graali, nõud, millest Jeesus jõi viimase õhtusöömaajal, ihkavad enda kätte saada nii USA valitsus kui ka natsid. Ameeriklased pöörduvad selleks taas Indiana Jonesi poole. Indiana teab, et tema isa Henry on aastaid seda otsinud ning tema päevikus on olemas ka vihjed selle leidmiseks. Kuid põhjus, miks valitsus just noorema Jonesi poole pöördus on lihtne - natsid röövisid ta isa.

Tegevus toimub 17. sajandi Kariibi merel, mida valitsesid mereröövlid ja koloniaalvallutajad. Seiklus algab kui vaimudest piraatide kapten Barbossa röövib kohaliku kuberneripreili Elizabeth Swanni , keda asuvad jälitama tema austaja Will Turner ja piraat Jack Sparrow . Will ega Jack ei tea, et nende vastased on surematud vaimud, kes kannatavad needuse all. Needusest aitaks vabaneda Elizabethi veri ja kaelakee.

Kapten Jack Sparrow on piraat, kellel elus eriti ei ole vedanud, sest peale muude hädade on tal ka verevõlg "Lendav Hollandlane" kapteni Davey Jonesi ees ning kui ta sellest ei vabane, siis langeb ta igavese needuse alla. Elizabeth ja ei ole just kõige õnnelikumad, kui Jack tõmbab ka neid oma hädadesse.