Mulholland Drive é uma estrada que atravessa a região serrana a Oeste de Hollywood. Nessa estrada, um acidente de carro faz com que uma jovem mulher perca completamente a memória, acabando por se refugiar na casa onde vive Betty, uma outra jovem que foi para a cidade a fim de tentar singrar no mundo do cinema. Ali, ela identifica-se como Rita, mas assume não saber se é realmente esse o seu nome. Juntas, vão tentar descobrir a verdade acerca de Rita, numa história de amor, ciúme, sucesso e fracasso, onde tudo é silêncio, sonho e ilusão... e nada, realmente nada, é o que parece ser.

Uma coleção de cinco histórias passadas dentro de 5 táxis em 5 cidades diferentes. Los Angeles - Uma agente de talentos para o cinema acha sua motorista de táxi perfeita para um papel. Nova York - Um motorista de táxi imigrante continuamente perdido numa cidade que não conhece. Paris - Um taxista da Costa do Marfim que pega uma menina cega. Roma - Um taxista falante que pega um religioso. Helsinki - Um trabalhador industrial é despedido e seus compatriotas reclamam da vida para o motorista.

Em Madrid, Pepa Marcos, uma atriz de dobragens para televisão, é abandonada pelo amante, Ivan. Enquanto tenta falar com ele, é visitada pelo filho deste, Carlos e pela namorada, Marisa, que desejam alugar o seu apartamento. Surge também a sua melhor amiga Candela, que depois de se ter apaixonado por um desconhecido, descobriu que ele é um terrorista xiita e receia ser presa. Enquanto a namorada de Carlos bebe inadvertidamente um gaspacho cheio de soporíferos e adormece profundamente, Pepa faz de tudo para evitar que a verdadeira mulher de Ivan o mate quando ambas descobrem que este planeava viajar com uma segunda amante, a advogada que Pepa tentara contratar para defender Candela.

Alice Palmer morre acidentalmente num lago local. Depois do corpo ser reconhecido, os pais e o irmão começam a presenciar manifestações sobrenaturais em casa ou nas suas imediações. Começam a surgir várias fotografias e vídeos onde pode-se ver a silhueta da jovem. É iniciada então toda uma investigação paranormal que não só vai abalar a comunidade como vai desvendar o verdadeiro segredo por trás da morte de Alice.

Determinada a ter sucesso como actriz, Sarah Walker passa os seus dias num emprego sem futuro, mantém amizades mesquinhas e vai a inúmeras audições, na esperança de conseguir a sua sorte. Após uma série de testes invulgares, consegue o papel principal num novo filme de uma empresa misteriosa. Uma oportunidade que acarreta consequências bizarras e aterrorizantes.