En mann snubler over et blodig åsted der han finner en pickup lastet med heroin og to millioner dollar i uimotståelige kontanter. Når han bestemmer seg for å stikke av med pengene, utløser han en ustoppelig og voldelig kjedereaksjon. Selv lovens håndhever blir en maktesløs tilskuer.

Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.

En engelsk aristokrat reiser til det fjerne kontinentet. Der treffer hun en barsk kvegdriver og en innfødt gutt som fascinerer henne. Den uvanlige trioen legger sammen ut på en reise som skal forandre livet deres, for å drive en kvegflokk mange hundre kilometer i verdens vakreste, men mest nådeløse terreng. Idyllen blir knust av mektige fiender, og de må prøve å finne hverandre igjen i Darwin, en by lagt i grus av bombene til de samme japanske styrkene som angrep Pearl Harbor.