„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties metų jis atgauna laisvę, Davido laukia Maksas. Laikai pasikeitė – JAV galioja prohibicijos įstatymas, o alkoholio kontrabandininkai tapo organizuoto nusikaltimų pasaulio lyderiais. Davidas ir Maksas taip pat pelnosi iš alkoholio. Veiksmas apima didžiulę laiko atkarpą. Filmas tai parabolė apie draugystę, ištikimybę sau ir principams, ir apie neišsipildžiusią meilę.

Policija tiria laivo sprogimą. San Pedro uoste po sprogimo rasti 27 žmonių kūnai ir beveik 100 milijonų dolerių vertės narkotikų siunta. Išsigelbėjęs vyriškis vargiai gali ką paaiškinti, tik nežinia ar jis išsigando sprogimo, ar įvykiai prieš sprogimą jį išgąsdino dar labiau. Netrukus paaiškėja, kad įvykių grandinės pradžia – prieš šešias savaites apvogtas treileris.

Vietname žmonės virto profesionaliais žudikais. Džokeris, Gyvulių Motina, Gomeris, Eitbolas, Kaubojus ir kiti - įtraukti į kruviną karo mėsmalę jūrų pėstininkai, muštruojami žiauraus leitenanto D.I., besineriančio iš kailio, kad jo auklėtiniai taptų visiškais bedvasiais gyvuliais, niekšais, padugnėmis ar dar kažkuo baisiau.