מתנקשת סדרתית שחברה בארגון פשע בינלאומי ומסועף, בהנהגתו של ארכי נבל מטורף שנקרא ביל. ביום חתונתה, כשהיא בהריון מתקדם וניצבת נרגשת בפני עשרות מוזמנים, ביל מחליט לסגור איתה חשבונות ישנים, ובמהלך של בגידה מזעזעת יורה בראשה, לא לפני שהוא וארגונו טובחים בחלק ניכר מהאורחים במקום. חמש שנים אחרי, היא מתעוררת מהתרדמת הארוכה שנפלה אליה, מגלה כי איבדה את הילד שהיה בבטנה לאחר ניסיון חיסולה, וכשמטרה אחת עומדת בפני עיניה - להרוג את ביל ויחידת המתנקשים הקטלנית שלו.
אקדוחן מזדקן חוזר מפרישה למשימה אחרונה, לסגור חשבון מול שני בריונים ונגד השריף האכזר.
ד"ר אינדיאנה ג'ונס יוצא בעקבות התיבה האבודה, האמורה להחזיק בתוכה את לוחות הברית המקוריות כשלצידו האקסית המיתולוגית שלו. המרדף הגדול לוקח אותו מהג'ונגלים של דרום-אמריקה דרך הריה של נפאל ועד מדבריות צפון-אפריקה, כשבדרך נקרים בדרכו הרבה נאצים רעים.
הפרק השני מפגיש את אינדיאנה ג'ונס עם המיתוס הנוצרי של הכד שממנו שתה ישו בסעודה האחרונה, וחמור מזאת - עם אביו, שלמרות הרקורד שצבר, עדיין מתייחס אליו כאל ילד קטן. את אינדי הקטן אנחנו פוגשים בסצינת הפתיחה, החושפת את מקורות נטייתו לעתיקות ולסכנות מוות ולצלקת ולפחד מנחשים ולשוט.
העלילה המסחררת מפגישה את וויל טרנר הצעיר עם הפיראט ג'ק ספארו. יחדיו עליהם להילחם בכנופיית הפיראטים הנכלוליים המונהגת על ידי קפטן ברבוסה המקולל. רק כך יוכלו להציל את אליזבת, אהבת חייו של וויל, וגם להתאושש מאובדן האוצר שג'ק חיפש. כנגד כל הסיכויים הם שועטים לעבר עימות מבעית באי המוות. במהלך קרב הסיוף המסוכן וויל וג'ק מעוניינים לתפוס מחדש את ספינת הפנינה השחורה, להציל את הצי הבריטי ולוותר על האוצר כדי להסיר את הקללה מן הפיראטים של הקאריביים.
בסין שלפני כאלפיים שנה, מחוז צ'ין נשלט על ידי מלך אכזרי. שלושה מתנקשים נשלחים להתנקש בחייו, אבל הם נהרגים על ידי לוחם אלמוני בשם "חסר שם". הקיסר מבקש מ"חסר שם" לספר לו את סיפורו, והוא מתחיל לגולל סיפור של גבורה, אהבה, קנאה ונאמנות.
הגיעה העת להחזיר את החוב לקפטן דייבי ג'ונס מספינת רוחות הרפאים, וג'ק נאלץ להילחם על נשמתו שמהווה את השטר. הצמד וויל ואליזבת' עומדים להינשאאבל נעצרים, ושחרורם מותנה בהחזרתו של ג'ק יחד עם מצפן הקסמים שלו. ושוב הם נכנסים לקלחת משותפת עם הרבה יותר אפקטים. הלונה פארק נפתח לקהל הרחב!
אינדיאנה ג'ונס פועל הפעם בשירותם של כפריים הודיים המבקשים להשיב לעצמם אבן קדושה, שמהרג'ה מרושע גנב מן המקדש הארור.
גנב צמרת חודר אל ביתו של מיליארדר מפורסם כדי לרוקן את חדר הכספות שלו מתכולתו. המשפחה אמורה להיות בנופש, אלא שלפתע נכנסת אל הבית אשת המיליארדר הצעירה, ואיתה לא אחר מאשר נשיא ארה"ב. כך, כשהוא נמצא מאחורי מראה חד-כיוונית אותה התקין המיליארדר ליד הכספת שלו, צופה השודד במעשה האהבה שלהם, שהולך ונעשה אלים. שכן מתברר כי הנשיא הוא סדיסט לא קטן. בסופו של דבר האשה מתה, המאבטחים של הנשיא מגלים את נוכחותו של השודד כעד ראיה, וכעת מתחיל המצוד אחריו.
מייקל מאן - הבמאי של "הנוסע" ו"היט" מעביר את סדרת הטלוויזיה המצליחה שלו משנות השמונים אל המסך הגדול. שני בלשים בעלי אופי שונה לחלוטין: ריקרדו טאבס (ג'יימי פוקס, "ריי") הוא חמור סבר שחי בזוגיות מושלמת עם בת זוגתו השוטרת (נעמי האריס, "28 יום אחרי") וסוני קרוקט (קולין פארל, "תא טלפון"), פלרטטן שמתאהב בזוגתו הסינית (גונג לי, "זיכרונותיה של גיישה") של מאפיונר קובני שמתעסק במכירת נשק וסמים. השניים מוצאים את עצמם מסובכים עם המאפיה שמאיימת על יקיריהם, כשהם יוצאים למשימה חשאית בהסתננות אל תוך עולמם של סוחרי הסמים הקובנים האלימים.