Benjamin Button è un individuo molto particolare: nato con l'aspetto di un centenario, anziché invecchiare, ringiovanisce con gli anni. Innamoratosi di una donna di trent'anni, continua a diventare sempre più giovane mentre lei invecchia normalmente.

Spagna, 1792. Il pittore Francisco Goya gode del suo momento di gloria grazie alla nomina di "pittore di corte", nomina che gli permette di mantenere la sua vena artistica dipingendo il desolante scenario dela guerra e delle misere condizioni di vita cui è costretto il suo popolo. Un giorno, la sua musa ispiratrice - l'adolescente Ines - viene ingiustamente accusata di giudaismo e imprigionata dalla Santa Inquisizione. Durante la prigionia incontrerà fratello Lorenzo, astuto ed enigmatico membro dell'Inquisizione che abuserà della sua ingenuità per sfruttare il proprio potere ecclesiale. Ma un'incredibile vicenda costringerà l'uomo ad allontanarsi dalla Spagna, per farvi ritorno quindici anni più tardi sotto una veste completamente nuova.

La vita estrema e dissonante del celebre musicista vista attraverso gli occhi di Anna Holtz, giovane e talentuosa musicista che viene accolta dal maestro come sua allieva.