Mafiaveljet kertoo New Yorkin järjestäytyneestä rikollisuudesta kolmelta vuosikymmeneltä, aina 1950-luvulta lähtien. Se perustuu Nicholas Pileggin kirjaan Wiseguy, joka on entisen gangsterin, Henry Hillin, elämäkerta. Henry Hill on nuori brooklynlaispoika, jonka haaveena on aina ollut tulla gangsteriksi. Hänen unelmansa toteutuvat, kun hän pääsee paikallisten mafiosojen juoksupojaksi. Iän ja taitojen karttuessa hän pääsee sisäpiiriin ja tutustuu Jimmy Conwayhin sekä Tommy DeVitoon, joiden kanssa hän tekee ryöstöjä ja murhia ympäri New Yorkia. Vuosien varrella Henrystäkin alkaa muodostua isokin kiho. Hillin rikollisura päättyi, kun hän säästyäkseen huumekauppatuomiolta ja välttääkseen kumppaniensa koston ryhtyi hallituksen todistajaksi.
Elokuva kuvaa kolmen nuorukaisen elämää eteläisen Los Angelesin ghetoissa. Tren tulevaisuus näyttää hetken paremmalta, kun hän muuttaa pahimmilta seuduilta suhteellisen hyvin menestyneen isänsä luokse. Ricky ja Doughboy vetävät Tren kuitenkin takaisin vanhoille kulmilleen.
Paul Kerseyn elämässä on taas alkanut uusi jakso. Nyt Kersey on saanut kosketuksen mallimaailmaan ja erityisesti mallitoimistoa johtavaan naiseen, jonka kanssa Kersey on mennyt kihloihin. Tilannetta mutkistaa naisen ex-mies, mafiapomo Tommy O'Shea, joka häiriköi parin ja heidän läheistensä elämää. Poliisi ei taaskaan oikein tunnu saavan mitään aikaan. Väkivallanteot johtavat toisiin ja lopulta kihlatun kasvot silvotaan tämän rikollisen ex-miehen toimesta. Oikeudenkäyntien jälkeen Paul päästää jälleen sisäisen vihansa irti ja lähtee kostamaan. Mutta jaksaako vanha mies enää taistella vuosien takaiseen malliin suurta rikollisorganisaatiota vastaan?