출세에 목을 맨 텍사스 촌뜨기 존은 접시 닦이 일을 그만두고 뉴욕으로 짐을 싼다. 하지만 그의 야심찬 포부는 폐병 환자 사기꾼 라쏘를 만나면서 무참히 부서진다. 조는 가진 돈 전부를 라쏘에게 사기당하고 빈털터리가 되어 그를 찾아 나선다. 하지만 돈은 커녕 눈에 보이는 거라고는 폐병으로 죽어가는 참혹한 라쏘의 모습 뿐이다. 이들 사이에 묘한 우정이 싹트고, 도시 생활에 지쳐버린 존은 병들어 죽어가는 라쏘의 소원대로 따뜻한 마이애미로 떠나기로 하는데...

게이인 사촌이 간염으로 사망 한 후 가장 친한 친구 인 캐롤과 함께 사는 젊은 로랑트는 식물 과학자 인 세드릭과 사랑에 빠진다. 그는 보수적인 부모에게 자신이 게이라는 사실을 커밍아웃 하는게 두렵기만 한데...

틱은 여장을 하고 춤을 춰서 관객을 즐겁게 하는 여장남자, 혹은 드랙쇼 가수의 직업을 가진 남자이다. 틱은 어느날 앨리스 스프링스의 한 호텔로부터 공연 제의를 받는다. 대도시의 생활에 싫증을 느끼던 틱은 과거의 쇼걸 버나드에게 함께 떠날 것을 제안하고 둘은 의기투합한다. 함께 떠나기로 한 아담은 버나드와 앙숙이 되지만 공연을 위해 자제를 한다. 그들의 공연이란 여장을 하고 화려한 의상을 선보이며 흥겹고 인기있는 노래에 맞춰 춤을 추는'드랙쇼'이다. 앨리스 스프링스까지 사막을 횡단하는 긴 여정을 함께 할 교통수단은 애덤의 스쿨버스다. 그들은 버스의 이름을'사막의 왕'이라는 의미의'프리실라'라 붙이고 스프링스에 도착할 때까지 많은 우여곡절을 겪는다.

살충 구제원인 빌은 아내인 존과 함께 마리화나를 피우며 여가 시간을 보내곤 한다. 그러던 어느 날, 살충약이 없어졌다는 이유로 사장과 다툰 빌은 마약 복용자로 경찰의 의심을 받는다. 결국 마약을 끊기 위해 밴웨이라는 의사를 찾아간 그는 처방대로 약을 복용하지만, 오히려 증세는 더욱 악화되어 환각의 세계에 들어가게 되는데...

만화가이며 오랜 친구사이인 홀든(벤 애플렉)과 벤키는 컬트 코미디 만화 "띨띨이와 중독자"의 성공으로 큰 인기를 누리고 있다. 홀든은 같은 코메디 만화가인 알리스 존스(조이 로렌 아담스)에게 홀딱 반해 알리스의 초대를 받고 설레이는 마음으로 파티에 참석했다가 알리사의 애인이라며 등장한 여자때문에 충격을 받는다. 결국 홀든은 자신의 마음을 표현해보지도 못한 채 알리사와 친구로 지내기로 한다. 한편, 벤키는 홀든이 알리사와 친하게 지내자 자신이 친구를 잃었다는 생각에 괴로워하다 홀든에게 자기와 알리사 중 하나만을 선택하라고 요구하는데..

프롤로그 장면은 1976년 미국의 전염병학자 돈 프란시스가 자이르강 에볼라 강둑 마을에 도착하여 주민들을 돌보던 의사가 에볼라 출혈열로 밝혀진 전염병으로 죽었다는 것을 발견한다. 이건 그가 목도한 첫 번째 미확인 전염병이며 사람들이 전염병으로 죽어나가는 모습은 나중에 그가 질병관리본부 HIV/에이즈 연구에 참여하게 될때도 트라우마처럼 따라다닌다. 1981년 프란시스는 LA, 뉴욕, 샌프란시스코의 게이 남성들 사이에서 원인을 설명할 수 없는 병증으로 사망자가 증가한다는 정보를 알게 된다. 병증에 원인에 대한 심도있는 조사가 시작되고, 연구비와, 장소, 열악한 장비만을 가지고 조사를 진행하며 정치인, 수많은 의료원들, 게이 인권 운동가들도 만나게 된다. 나중엔 빌 크라우스도 프란시스를 지지하게 되지만, 게이 커뮤니티의 사람들은 프란시스가 생활방식을 억압한다 느끼고 그에게 분노를 표출한다. 어느 날 크라우스는 헬스장에서 운동을하다, 카포시 육종일지도 모르는 반점을 다리에서 확인하게 되고, 걱정을 느낀다. 그리고 혈액 검사를 진행하고 결국 그가 에이즈에 걸렸음을 확인하고 공포에 휩싸인다. 그동안 프란시스는 고양잇과 동물 실험도중 에이즈가 성관계와 혈액으로 전염된다는 이론을 주장하지만 질병 관리본부는 혈액을 통한 질병 전염을 발표하고 인정하길 꺼린다. 로버트 갈로 박사를 포함 질병 연구자들은 바이러스에 대한 발견을 두고 누가 인정받아야 하는지 밥그릇 싸움만을 하고 있는 사이 사망자 수는 지속적으로 급증하게 되는데...

서로 무관한듯 무관하지 않은 듯한 관계인 다섯 사람은, 예상치 못한 선택을 한 뒤 돌이 킬 수 없는 결과로 이어지게 되는데...