Ο πειρατής Τζακ Σπάροου και ο Γουίλ Τέρνερ αναζητούν το "Μαύρο Μαργαριτάρι", το καταραμένο πλοίο του πειρατή Μπαρμπαρόσα. Ο τελευταίος έχει απαγάγει την κόρη του πειρατή, την Έλιζαμπεθ, η οποία έχει μαζί της το μαγικό φυλακτό. Ο Μπαρμπαρόσα ελπίζει να απαλλαχθεί από μια κατάρα που τον έχει μετατρέψει σε νεκροζώντανο, προηγουμένως όμως απαιτείται η θυσία της Ελίζαμπεθ.
Ο Τζακ έχει ένα χρέος να ξεπληρώσει: χρωστάει την ψυχή του στον θρυλικό Ντέιβι Τζόουνς, που κυβερνά τα βάθη των ωκεανών. Μα ο όπως πάντα πανούργος Τζακ δεν πρόκειται να πάει στον πάτο χωρίς μάχη.
Ο Γουίλ, η Ελίζαμπεθ και ο Κάπτεν Μπαρμπόσα κάνουν απεγνωσμένες προσπάθειες να ελευθερώσουν τον Τζακ Σπάροου από την παγίδα που του έστησε το Σεντούκι του Ντέιβι Τζόουνς. Εν τω μεταξύ, το τρομακτικό στοιχειωμένο πλοίο, ο Ιπτάμενος Ολλανδός, και ο Ντέιβι Τζόουνς σπέρνουν την καταστροφή στις Επτά Θάλασσες…Σαλπάροντας στη απάτη ,την προδοσία και του ταραγμένους Ωκεανούς, οι ήρωες πρέπει να ανοίξουν δρόμο μέχρι την εξωτική Σιγκαπούρη και να αντιμετωπίσουν τον πονηρό Κινέζο πειρατή Σάο Φενγκ. Προχωρώντας πια προς το «τέλος του κόσμου», ο καθένας πρέπει να διαλέξει πλευρά στην τελική, απόλυτη μάχη - όχι μόνο για να σώσουν τις ζωές και τις περιουσίες τους, αλλά και το ίδιο το μέλλον της άλλοτε ανέμελης πειρατικής ζωής...
Ο Τομ πλέει στη μέση της θάλασσας σε ένα πειρατικό πλοίο, όταν βρίσκει ένα μυστηριώδες μπουκάλι που περιέχει έναν χάρτη θησαυρού, καθώς και τον ποντικό Τζέρι. Ο αγώνας για τον θησαυρό ξεκινά και ο Τομ και ο Τζέρι πρέπει να δουλέψουν μαζί για να αντιμετωπίσουν πιθήκους που πετάνε καρύδες, γιγαντιαία χταπόδια και πειρατές, για να βρουν τον θαμμένο θησαυρό.
Η πριγκίπισσα Μάργκαρετ ταξιδεύει ινκόγκνιτο για να βρει την αληθινή της αγάπη, παρά να παντρευτεί αυτόν που της όρισε ο πατέρας της. Βρισκόμενη στις ανοιχτές θάλασσες, το πλοίο της δέχεται επίθεση από πειρατές που γνωρίζουν την αληθινή της ταυτότητα και σκοπεύουν να την απαγάγουν για λύτρα από τον βασιλιά. Αυτό που δεν υπολόγιζαν είναι η εμφάνιση του γκαφατζή Μέγα Σιλβέστερ, που θα βοηθήσει την πριγκίπισσα να ξεφύγει.