Od vtedy, čo Selene so svojim ľudsko-lykanským milencom Michaelom zničili prastarého upíra Marcusa vo filme Underworld: Evolution, ubehlo už pätnásť rokov. Počas nich ľudstvo odhalilo existenciu upírov, aj lykanov...a rozpútalo vojnu s cieľom zničiť obe rasy. Selene, ktorú v priebehu genocídy zajali, sa po viac ako desiatich rokoch prebúdza ako väzeň v nepriedušnom uzavretom laboratóriu spoločnosti Antigén, silnej korporácie, ktorá sa snaží vyvinúť vakcínu proti vírusom, ktoré majú na svedomí existenciu upírov a lykanov. Keď Selene zistí, že Michael zomrel, je na dne. Jej smútok však netrvá dlho, prekoná ho šokujúca správa, že počas svojho kryogénneho spánku porodila dcéru Eve. V snahe nájsť úkryt pre seba i svoje dieťa sa Selene ocitne vo svete, kde sú príslušníci jej kedysi hrdej rasy na hranici vyhubenia a zvyšok prežívajúcich sa ukrýva v podzemí.

Na smrť chorý magnát Murdoch poverí istého známeho lekára nebezpečným experimentom s regeneratívnym nektárom vzácnych krvavých orchideí na malej anakonde s cieľom nájsť prípadný prevratný, hoci len experimentálny liek na jeho diagnózu – žiadny z na trhu dostupných medikamentov ho totiž neodkáže zachrániť... A stane sa niečo nepredstaviteľné – z malého háďaťa sa za jednu jedinú noc stane obrovitánske monštrum! Atraktívna herpetologička Amanda Hayesová, ktorá stála jeho zrode tohto chladnokrvného zabijaka, je odhodlaná ho za každú cenu nájsť a zastaviť, a preto sa spolu s tímom mladých vedcov pokúsi dostať sa ku krvavým orchideám skôr, ako Murdochovi zabijaci i besniaci megahad, a niekam ich bezpečne ukryť.

Ken Griffiths (Wings Hauser) je spolu so svojou manželkou na dovolenke na americkom juhozápade. Cestou zoberú stopára menom Reilly (Bo Hopkins) a spoločne sa zastavia v malom mestečku na raňajky. Bola to však chyba, šialení vedci si práve toto mestečko, izolované od okolia vybrali za cieľ pre svoje pokusy. Do rezervoára s pitnou vodou pridali látku vyvolávajúcu šialenstvo a agresivitu. Krátko po konzumácii infikovanej vody sa dotyčný mení na zúrivého šialenca a útočí na svojich spoluobčanov, alebo na náhodných pocestných. Trojici sa len s vypätím síl podarí ubrániť a spojiť sa s miestnym šerifom Hanksom (George Kennedy). Prichádzajúca noc im však neprináša žiadnu úľavu, na scéne sa objavuje úplne nové nebezpečenstvo...