Trinità, un pistolero pigro e indolente giunge in un villaggio dove ha la sorpresa di trovare suo fratello, nelle insolite vesti di sceriffo. In realtà costui, che è un ladro di bestiame, ha accettato l'incarico per poter mettere a segno impunemente un furto ai danni di un facoltoso proprietario di cavalli. Ma, i due fratelli si troveranno a dover difendere la comunità mormona dalla prepotenza di Harrison e dei suoi uomini.
1899: un celebre pistolero, ormai vecchio, decide di lasciare il West e partire per l'Europa. Incontra un giovanotto che lo ammira e gli si mette alle costole, costringendolo a un'ultima, memorabile impresa...
Keoma, un meticcio con sangue indiano, torma nel suo paese natio dopo aver combattuto la guerra di Secessione. Purtroppo trova la situazione molto cambiata: la cittadina è nelle mani del perfido Caldwell e tutti gli sono contro, tranne il padre ed un vecchio amico di colore. Con l'aiuto di entrambi l'uomo cerca di far ritornare le cose come erano prima della sua partenza, ma dovrà scontrarsi anche con i suoi fratelli.
Nel 1916 il famigerato bandito El Guapo e la sua banda estorcono denaro dagli abitanti del piccolo villaggio messicano di Santo Poco. Carmen, figlia del capo del villaggio, cerca qualcuno che possa venire in loro soccorso. Vedendo per caso un film muto con "I Tre Amigos", li crede eroi reali e invia un telegramma a Hollywood chiedendo loro di venire e fermare El Guapo. Tuttavia, dato che ha pochi soldi, il telegrafista accorcia il messaggio rendendolo poco chiaro. I Tre Amigos (Lucky Day, Dusty Bottoms e il piccolo Ned Nederlander) sono in realtà attori del cinema muto di Hollywood. Quando chiedono un aumento di stipendio, il capo dello studio cinematografico Harry Flugleman li licenzia e...
Trecentomila dollari sono destinati ai pellerossa dal governo. Il maggiore Cabot li tiene per sé. Joe Thanks, simpatico vagabondo, convince due imbroglioni, Locomotiva Bill e Lucy, a mettersi con lui per rubarli.
Due crudeli banditi, con la loro banda, uccidono i pellerossa e vendono gli scalpi al villaggio. Da tempo l'indiano Navajo Joe è sulle loro tracce: si mette contro i fuorilegge, ma viene preso e torturato. Le ragazze del saloon lo liberano e questa volta Joe ce la fa a sgominare la banda, sebbene a prezzo della vita.
Mentre si recano a rubare una banca, dei malviventi si fermano in una casa per rubare un cavallo. Amanda, la proprietaria, adocchia uno della banda, Graham, che invece di seguire i compagni, si ferma con la donna, vedova.
Il fratello di un pistolero senz'arte né parte, viene selvaggiamente linciato perché accusato di un furto che, in realtà, non ha commesso. Per vendicarlo stringerà un'ambigua alleanza con un perfido bandito messicano.
Isaac LeMay è in missione per uccidere i suoi figli dopo che una profezia gli ha predetto il proprio omicidio. Con un solo figlio mancante all'appello, LeMay deve vedersela con i cacciatori di taglie e con lo sceriffo Solomon, che sono alle sue calcagna.
Messico, primi anni del '900, Johnny Madrid un pericoloso fuorilegge che sta per essere ucciso si salva a seguito di un attentato e fuggendo si porta via Esmeralda, la figlia del boia che prima il padre aveva frustato poiché gli aveva disobbedito. Nella fuga, il pistolero, la figlia del boia e Reece, una fuorilegge compare del condannato, assaltano una diligenza dove viaggiava proprio il famoso scrittore horror, Ambrose Bierce con altri passeggeri. Nel caos sia il terzetto in fuga, sia lo scrittore e gli altri ospiti della diligenza trovano riparo in una locanda, dove al calar della sera, li attaccano dei vampiri.
Mike Blueberry (interpretato da Vincent Cassel), sceriffo di Palamito, viene iniziato dai pellerossa e cerca di mantenere il difficile equilibrio tra le due civiltà. L'arrivo in città del killer Wally Blount, alla ricerca di un misterioso tesoro indiano, porta violenza e brutalità nella contea. Blueberry scopre che Blount era lo stesso individuo incontrato anni prima e che non era riuscito ad uccidere, ferendo a morte invece la prostituta con cui il protagonista aveva una relazione "particolare". Grazie all'aiuto di Runi, il fratello sciamano che lo ha iniziato ai culti misterici dei pellerossa, riuscirà a sconfiggere Blount ma dovrà affrontare anche i suoi demoni interiori (che si materializzeranno nella mente del protagonista dopo un viaggio psichedelico con la ayahuasca).