Avengers: Endgame on suoraa jatkoa vuonna 2018 ilmestyneelle Avengers: Infinity War:ille, jossa galaktinen titaanilordi Thanos voitti Avengers-ryhmän, tuhosi puolet universumin asukkaista ja pakeni kaukaiselle planeetalle. Nyt jäljelle jääneet supersankarit joutuvat uransa vaikeimman haasteen äärelle pohtiessaan, miten jatkaa tästä eteenpäin. Muutama viikko on kulunut Thanoksen aiheuttamasta massahävityksestä. Tästä selvinneet ihmiset ovat hiljalleen alkaneet keräilemään voimiaan. Tony Stark eli Iron Man on alkanut miettimään omaa tulevaisuuttaan ja yrittää Nebula-kyborgin kanssa keksiä keinon päästä takaisin Maahan. Muut hyökkäyksestä selvinneet, Thor, Natasha Romanoff, Bruce Banner, ja Steve Rogers saavat rinnalleen takaisin Hawkeyen, Scott Langin ja Carol Denversin. Yhdessä he päättävät vielä kerran käydä taisteluun Thanosta vastaan hieman erikoisella tavalla, joka tulee vaatimaan isoja uhrauksia ja lujaa tahtoa. Mutta Thanoksella on myös omat suunnitelmat hävityksen jälkeen.
Peter Quill, alias StarLord, jatkaa matkaa avaruudessa yhdessä ystäviensä Gamoran, Drax tuhoajan, Rocketin ja uudelleen kasvaneen Grootin kanssa. Galaksin suojelun merkeissä he pelastavat Sovereign-kansan ahneilta hirviöltä. Palkkion, Nebulan, saamisen jälkeen edessä pitäisi olla normaali paluu arkeen, mutta Sovereign-kansan ylipapitar Ayesha lähettääkin sotajoukkonsa heidän peräänsä. Hädän hetkellä apukin on lähellä, kun tuntematon muukalainen Ego haikailee niin Peter Quillin kuin maailmanvalloituksen perään. Ego paljastuu Peterin oikeaksi isäsksi ja tämän jälkeen mikään ei sitten etene enää suunnitellusti.
Thor on jälleen keskittynyt etsimään Ikuisuuskiviä. Hänen etsintänsä eivät kuitenkaan ole edenneet ja ne saavat uuden suunnan, kun hän saa kuulla, ettei hänen isänsä Odin olekaan enää Asgardissa. Thorille selviää, että Odiniksi tekeytynyt Loki onkin hallinnut Asgardia ja hän pakottaa veljensä mukaan etsimään isää. Odin etsintä saa uuden käänteen, kun kuoleman jumalatar Hela vapautuu mystisestä vankilastaan ja julistautuu norjalaisen mytologian hahmojen valtakunnan, Asgardin, valtiaaksi. Thor päätyy epäonnekseen vangiksi universumin toiselle puolelle gladiaattoritaisteluja rakastavalle planeetalle, ilman Mjölnir-vasaraansa. Thor ja kieroileva Loki joutuvat yhdistämään voimansa Helaa vastaan ja heidän pitää päästä kiireesti takaisin Asgardiin estämään Ragnarök - kotimaailmansa tuho ja asgardilaisen sivilisaation loppu . Sitä ennen hänen tulee kuitenkin selviytyä hengenvaarallisesta gladiaattoritaistelusta, jossa hänen on kohdattava entinen liittolaisensa ja Avenger-toverinsa - Hulk!
Presidentti panee vireille ”Ghost Protocolin” ja Kremlin terroripommituksesta syytetyn IMF-agentin Ethan Huntin osaston toiminta lopetetaan. Ilman taustatukea tai apuvälineitä Ethanin täytyy puhdistaa osastonsa nimi ja estää uusi terrori-isku. Ethan joutuu suoriutumaan tehtävästä yhdessä IMF:stä eronneiden agenttien kanssa tietämättä täysin ryhmän motiiveja.
Asediileri Rahmat saa käsiinsä maailmaa mullistavaa aseteknologiaa, mikä pitää saada tämän käsistä pois ennen kuin mitään kolmanteen maailmansotaan viittaavaa pahaa tapahtuu. Barney Ross kokoaa uuden Expendables-ryhmän lopettamaan Rahmatin unelmat maailmanherruudesta heti alkuunsa. Ryhmä onnistuukin seuraamaan aseita Vladivostokiin matkalla olevaan rahtilaivaan - mutta tehtävä ajautuu pahasti karille. Rahmatin johtaman palkka-armeijan taustalla vaaniikin Barney Rossin arkkivihollinen: vihulainen, jota hän ei saanut aikoinaan napattua kiinni.
Kun velvollisuus vie Carol Danversin eli Kapteeni Marvelin madonreiälle, joka liittyy Kreen kapinalliseen, hänen voimansa sekoittuvat Jersey Cityn superfani Kamala Khanin eli neiti Marvelin sekä S.A.B.E.R.-astronautin, kapteeni Monica Rambeaun, voimiin. Kolmikon täytyy työskennellä yhdessä pelastaakseen maailmankaikkeuden "The Marvelseina".
Huippusuositun toimintaelokuvasarjan kolmannessa osassa valtion agentiksi ryhtynyt extreme-urheilija Xander Cage joutuu palaamaan maanpaosta, kun murhanhimoinen alfasoturi Xiang kätyreineen tavoittelee Pandoran lippaana tunnetta synkeän tehokasta joukkotuhoasetta. Värvättyään itselleen tiimin adrenaliininhimoisia apureita Xander huomaa sotkeutuneensa kohtalokkaaseen salaliittoon, joka ulottuu maailman hallitusten ylimpiin tahoihin saakka. Edellisistä osista tuttua hurjapäistä huumoria ja mojovaa asennetta pullisteleva leffa sinkoaa henkeäsalpaavat extreme-stuntit ennennäkemättömälle tasolle.
Kilpa-autotähti Salama McQueen (Owen Wilson) ja vertaansa vailla oleva hinausauto Martti (Larry the Cable Guy) suuntaavat tien päälle Syylari Citystä, kun he lähtevät ulkomaille kilpailemaan kaikkien aikojen ensimmäisessä World Grand Prix'ssä, jossa otetaan selvää maailman nopeimmasta autosta. Tie mestaruuteen on kuitenkin täynnä kuoppia, kiertoteitä ja huvittavia yllätyksiä, kun Martti sekaantuu omaan mielenkiintoiseen seikkailuunsa: kansainväliseen vakoiluun.