Dr. Richard Kimble, blir uriktig anklaget for å ha myrdet sin kone. Så han må finne den virkelige morderen mens han blir jaget i en landsomfattende menneskejakt.

U.S. Marshal Sam Gerard følger med et fly med fanger fra Chicago til New York. Flyet krasjer voldsomt, og Mark Sheridan rømmer. Men når den diplomatiske sikkerhetsagenten John Royce blir satt til for å hjelpe Gerard med å gjenfinne Sheridan, blir det klart at Sheridan er mer enn bare en vanlig morder.

Liam Neeson er tilbake som ex-agent Bryan Mills. Han er forsont med sin ekskone, men dessverre blir lykken kortvarig når han finner henne brutalt myrdet. Politiet, CIA og FBI mistenker straks Mills og setter alle krefter inn på å fange og arrestere ham. For en siste gang må Mills bruke sine ferdigheter til å spore opp de virkelige drapsmennene for å beskytte det eneste som betyr noe for ham nå - datteren hans.

Vitenskapsmannen Bruce Banner lever et liv på skyggesiden og er stadig på jakt etter en motgift. Men krigshisserne som drømmer om å utnytte hans krefter vil ikke la ham være i fred - og han lever avskåret fra den eneste kvinnen han noensinne har elsket, Betty Ross. Den fremragende doktoren blir hensynsløst forfulgt av The Abomination, en marerittaktig vanskapning med en styrke og aggresjon som matcher Hulkens egne krefter - og her starter en kamp i ren tegneserie-ånd som truer New York City med total ødeleggelse!