העלילה עוקבת אחר בלש-עכבר בשם בזיל, אשר חי במאורה קטנה ברחוב בייקר 221 ב' (ביתו של שרלוק הולמס) אשר מנסה לפתור, ביחד עם עוזרו דוסון, את תעלומת חטיפתו של יצרן צעצועים במרדף אחר אויבו המושבע, ראטיגן. הדמויות הראשיות הם כולם עכברים וחולדות אשר חיות בלונדון.
שרלוק הולמס וד"ר ווטסון נפגשים בהיותם ילדים באכסניית בית ספר לאנגלית.הולמס ידוע שבכישורי הבילוש שלו אפילו בהיותו ילד, מפתיע את חבירו לכיתה עם יכולתיו. כאשר הוא עולה על מזימה של מספר אנשי עסקים בריטים ע"י כת מיצרית, אשר אותה הוא מנסה לעצור.
מה היה קורה לו הבלש האמיתי, החכם שבחכמים, לא היה הטיפוס עם הכובע המצחיק והמקטרת, אלא חברו הטוב, הרופא, ד"ר ווטסון? סרטו של תום אברהארט מנסה לענות על השאלה בעזרתם האדיבה של בן קינגסלי (גנדי, רשימת שינדלר) ומייקל קיין (אלפי, האמריקאי השקט).
האלמנה ליידי מרגרט שוכרת את שירותיו של הבלש שרלוק הולמס במטרה לשמור על יהלום ענק העושה את דרכו ברכבת לאדינבורו. כשהיהלום נעלם הולמס מוצא את עצמו באמצעה של חקירת רצח ברכבת נוסעת.
כאשר גופה מתגלה בעוגת יום ההולדת של שרלוק הולמס בחגיגה הנערכת עבורו בארמון בקינגהאם, הוא ועוזרו ווטסון חושדים באויבם המושבע, הגאון המרושע פרופסור ג'יימס מוריארטי. בעוד החקירה שלהם מסתבכת, הולמס & ווטסון ניצבים בפני האיום הגדול ביותר על השותפות שלהם. הבלש המומחה ושותפו הנאמן צריכים להישאר מאוחדים כדי למצוא את הרוצח וכדי להציל את המלכה ובדרך להשיב את מעמדם כצמד הבלשים הטוב ביותר בעולם, במידה והחקירה לא תפריד ביניהם קודם.