En kvinne kommer seg ut av et voldelig forhold til et velstående teknologisk geni, men etterpå blir hun forfulgt og plaget av et usynlig vesen.

Susan Murphy (Reese Witherspoon) fra California blir helt ut av det blå truffet av en meteor dekket av utenomjordisk gørr på bryllupsdagen sin. På mystisk vis vokser hun og blir 15 meter høy. Militæret rykker ut og klarer å fange Susan. De tar henne med seg og sperrer henne inne i et hemmelig statlig anlegg. Her får hun et nytt navn, Megarella, og holdes fanget sammen med en lurvete gruppe av monstre; den briljante Dr Cacherlach (Hugh Laurie) med insekthode, den tøffe halvt ape - halvt fisk med navnet The Missing Link (Will Arnett), den geléaktige og uknuselige B.O.B. (Seth Rogen) og den 100 meter høye marken som de kaller Insektosaurus. Deres fangenskap blir plutselig slutt da en mystisk utenomjordisk robot lander på jorden og starter å ødelegge landet. I et øyeblikk av desperasjon blir Presidenten (Stephen Colbert) overtalt til å hyre den merkelige gjengen av Monstre for å bekjempe roboten og redde verden fra den nært forestående ødeleggelsen.

Chev Chelios overlever et høyt fall. På en måte. Han befinner seg på et ukjent sted, neddopet, mens en gruppe kinesiske gangstere stjeler organene hans. Hjertet hans er borte; for øyeblikket ligger det på is. Chev rømmer, bare for å oppdage at han kun kan overleve én time før det kunstige hjertet hans må lades opp. Han må finne sitt eget hjerte fort. Med hjelp fra en stripper, en prostituert og en person med Tourettes syndrom begynner han jakten på tyvene med iskassen.

Tre utvalgte, guidet av guden Raiden, må delta i den 10. MORTAL KOMBAT konkurransen. De andre deltakerne består av merkelige og mektige fiender - inkludert den forferdelige, firearmede prinsen av Shokan, Goro. Han har vunnet de ni foregående konkurransene, og jorden går en forferdelig tragisk evighet i møte hvis han vinner igjen Sterke krefter kjemper om makt og kontroll. De tre utvalgte må bruke all sin kløkt og all sin styrke for å redde menneskeheten og de gode krefter i universet.