Weil er darauf besteht, den benachbarten Indianerstamm der Kiowa vor einer drohenden Malaria-Epidemie zu bewahren, verliert Prärie-Doktor Allen Seward das hart erkämpfte Vertrauen seiner Männer. Das Misstrauen der Soldaten scheint sich zu bestätigen, als sich die Kiowa zu einem Angriff mit den Komantschen zusammenrotten.
Das Jahr 1860: Es herrscht Aufbruchsstimmung. Die Welt ist im Wandel. Abenteuer liegt in der Luft. Der junge Deutsche Karl May macht sich auf die weite Reise in den unbekannten Westen. Er möchte als Pionier die Neue Welt gestalten und Teil einer großen Zukunft werden. In den Weiten der Prärie von New Mexico tritt er einen Job bei der "Central Pacific Railroad Company" an. Für das Unternehmen soll er neue Eisenbahnstrecken vermessen und damit die Zivilisation in die unberührte Wildnis bringen. Eine spannende Aufgabe, der sich der höchst engagierte Ingenieur mit Feuereifer widmet.
Der englische Captain John Smith landet 1607 in der Neuen Welt. Mit an Bord ist auch sein Erzfeind, ein aufgeblasener Edelmann, der nur des Goldes wegen nach Amerika gekommen ist. Die ansässigen Powhatan-Indianer wollen von den Fremden vor allem Feuerwaffen. Als ihnen diese verweigert werden, kommt es zu Auseinandersetzungen mit den Weißen, aber auch zu Intrigen innerhalb des Stammes. Der schönen Häuptlingstochter Pocahontas, die sich in Smith verliebt hat, gelingt es jedoch, zwischen den Parteien zu vermitteln.
Der Häuptling der Apachen versucht den geschlossenen Friedensvertrag mit den Weissen einzuhalten, aber sein Neffe "Black Wolf", der zum Oberbefehlshaber der Apachen wird, tötet Siedler und Weiße. Doch dabei wird er gefangen genommen und den Soldaten übergeben, aber zwei seiner Anhänger befreien ihn. Der Oberst des Forts gibt dem Häuptling sechs Tage, um den "Schwarzen Wolf" auszuliefern, ansonsten würde der Stamm ausgelöscht. In der Zwischenzeit töten Indianer andere Indianer und die Frist des Oberst verstreicht. Dann versucht der Sohn des Häuptlings Black Wolf zu stellen, doch auch er wird von ihm gefangen genommen...
Mexiko 1873: Das junge Halbblut Awbonnie stirbt bei der Geburt ihres Kindes. Ihr Mann Talbot River Phoenix kann den Verlust nicht verkraften und verfällt in endlose Trauer. Während er in der kargen Prärie Tag und Nacht Totenwache neben der Leiche seiner Frau hält, verliert er zunehmend den Verstand. Sein Vater Prescott Roe will ihn vor dem endgültigen Wahnsinn retten und reitet durch die Wüste, um schnellstens eine neue Frau für seinen Sohn zu finden. Doch Talbot wir immer besessener und kämpft mit einem wütenden Dämon, der aus dem toten Frauenkörper aufsteigt und endlich ins Reich der Toten übersiedeln will...
Während sich der zwölfjährige Häuptlingssohn Winnetou selbst bereits als großer Krieger sieht, ist sein Vater Intschu-tschuna der Meinung, sein Sohn müsse erst noch lernen, sein hitziges Gemüt zu zügeln und Verantwortung für andere zu übernehmen.
Durch gemeinsamen Kampf aneinandergekettet, entsteht eine leidenschaftliche Liebe zwischen Tommy und Apatschi, dem Indianermädchen. Von Kopfgeldern gejagt, flüchten sie von Versteck zu Versteck und werden dennoch überrumpelt. Schwer verwundet gelingt es Tommy jedoch, blutige Rache zu nehmen...
Anfang des 19. Jahrhunderts in Nordamerika. Der gewaltsamen Vertreibung der Indianer haben die Weißen ein neues Mittel hinzugefügt. Sie handeln ihnen ihr Land mit Kaufverträgen ab und drängen sie dadurch immer mehr in die unfruchtbaren Westgebiete. Gouverneur Harrison von Indiana ist der gierigste. Um ihm das Handwerk zu legen, versucht der Shawnee-Häuptling Tecumseh, die Indianer zu vereinigen. Es gelingt ihm, einen Stammesbund zu gründen, der das Indianerland zu unverkäuflichem Gemeineigentum erklärt. Häuptlinge, die dennoch verkaufen, werden getötet. Harrison überfällt 1811 den Hauptsitz der Anhänger Tecumsehs. Die Überlebenden fliehen nach Kanada und schließen sich den Engländern an, die mit Amerika im Krieg liegen, dem sogenannten zweiten Unabhängigkeitskrieg. Die Indianer, Tecumseh in der Uniform eines Brigadegenerals, werden aber von den unterlegenen Engländern im Stich gelassen und in einer Schlacht von den Amerikanern geschlagen.
Dowanhowee, eine indianische Frau, entkommt der berüchtigten Dutch Wilder Gang, indem sie in den unbekannten Black Wood Forest flieht. Sobald sie drinnen sind, merken sie schnell, dass sie sich gegenseitig helfen müssen, denn sie haben unwissentlich eine uralte gefräßige Kreatur erweckt, die als Wendigo bekannt ist.