Povestea eroului cu chitară, El Mariachi, continuă cu o nouă aventură în "Once Upon A Time in Mexico". O aventură pe fundalul unei revoluții, în vremuri de răzbunare și lăcomie atroce. Rănit, hăituit și înspăimântat de o tragedie, El Mariachi s-a retras în liniște, departe de lume. E forțat să iasă din ascunzatoare atunci când Sands (Johnny Depp), un agent CIA corupt, îl recrutează pentru a dejuca un complot ce-l vizează pe președintele Mexicului. De această dată "răii" sunt cei din Cartelul lui Barillo (Willem Dafoe).

Anul 1997. Locotenentul detectiv Mike Harrigan impreuna cu intreaga politie au declarat razboi deschis traficantilor de droguri si bandelor de criminali viciosi din jungla urbana a Los Angeles-ului. Depasiti ca numar si ca dotare cu armament, Harrigan si echipa lui incep sa piarda controlul asupra strazilor. Deodata, se petrece ceva teribil si inexplicabil. Unul cate unul, capii bandelor sunt ucisi de un adversar ingrozitor si misterios care loveste cu o cruzime fara margini si cu o putere ce pare supranaturala.