חמש שנים לאחר שהצילו את העיר, נראה שלאף אחד לא אכפת מ-"מכסחי השדים". אולם גילוי של עיסה פלזמית בתוככי הביוב של ניו יורק, מחזיר את צוות מכסחי השדים, לעבודה רציפה. בחקירתם מגלים החברים, שרוחו של נסיך העבר ויגו, נסיך מולדבי/קרפטי, אפל ורשע, מתכוננת להשתלט על תינוקה של דיינה, חברתו של מנהיג הצוות פיטר וונקמן, ולהשתמש בגופו בכדי לקום לתחייה. כעת חייבים החברים לנסות ולמנוע מן הנסיך הרשע לעשות בעיר כבשלו.
הפעם, הסרט צוחק על סרטי אימה קלאסיים כמו "מגרש השדים" וגם על סרטים עדכניים יותר כמו "חניבעל", "משימה בלתי אפשרית" ו-"להתחיל מחדש". חבורת הצעירים מהסרט הראשון יוצאת, עקב מניפולציה של המרצה המוטרף שלהם, לסוף שבוע מצמרר בבית רדוף רוחות, שם הם חווים הרפתקאות מפחידות ומשעשעות.
מה קורה שאתם מערבבים קומדיה חסרת פחד גאונית עם שוברי הקופות האחרנים של הקולנוע? ניחשתם נכון. חבורת "מת לצעוק" חוזרת עם קומדיה חדשה, קורעת, וחדשה. עם קטעים מצחיקים מ-"מלחמת העולמות","הטינה", "הכפר", "המסור" ו-"המסור 2", "מיליון דולר בייבי" , ועוד המון אחרים. אנה פאריס, ורג'ינה הול חוזרות אהובות כמו תמיד, עם השנינות הדפוקה כסינדי קמפבל ואהובת סקס עם עצמה ברנדה ביחד עם קרייג ברקו ביחד הם נלחמים להציל את העולם נגד פלישת חייזרים.
דוקטור אמבר (ארון אקהארט) מדען בעל יכולות המאפשרים לו לסרוק את תת המודע של מטופליו, נקרא להציל ילד אשר נפל קורבן לדיבוק מסתורי.