In einer Londoner Schule treffen sich der junge John Watson und der junge Sherlock Holmes und werden Freunde. Kurz darauf gerät das Gespann in ihren ersten Kriminalfall. Der Tod einiger Menschen führt die zwei Freunde in die geheimnisvolle Welt eines religiösen Kults, der Menschen mittels einer halluzinogenen Substanz manipuliert. Die beiden Freunde geraten in einen Strudel aus Intrigen und Geheimnissen, während sie versuchen, die wahren Absichten des Kults aufzudecken.

Basierend auf dem Sir-Arthur-Conan-Doyle-Roman erzählt der Horrorfilm von 1959 die Geschichte von Sherlock Holmes und Doktor Watson die die mysteriösen Vorkomnisse in Baskerville untersuchen. Der Legende nach treibt dort ein riesiger Höllenhund sein Unwesen, der es dieses Mal auf Sir Henry abgesehen hat.

Sherlock Holmes hat es nie gegeben. Dr. Watson ist in Wirklichkeit das Superhirn und präsentiert den drittklassigen Schauspieler, Trinker und Schürzenjäger Reginald Kincaid der Öffentlichkeit als Sherlock Holmes. Als Watson seinen Strohmann nach einem seiner Exzesse entläßt, muß er feststellen, daß an der Wahrheit kein Interesse besteht und niemand dem “Assistenten” Watson einen Fall anvertrauen will. Kincaid wird reaktiviert und steht mehr oder weniger zufällig bei der Wiederbeschaffung gestohlener 5-Pfund-Druckplatten seinen Mann, mit denen Bösewicht Moriarty die britische Wirtschaft in den Ruin treiben will.

Inspektor Gregson von Scotland Yard muss einen grausamen Verbrecher finden. Dieser tötet junge Frauen und schneidet ihnen den kleinen Finger ab. Da kein Zusammenhang zwischen den Opfern gefunden wird, geht die Polizei von einem Verrückten aus, der sein Unwesen treibt. Sherlock Holmes ist anderer Meinung. Ihm scheint alles zu logisch geplant, um das Werk eines Wahnsinnigen zu sein. Der Selbstmord von Sir George Fenwick scheint auf dem ersten Blick keine Verbindung zu dem Fall zu haben. Sherlock Holmes und sein treuer Helfer Dr. Watson kommen auf eine interessante Spur. Der angesehene Mann ist in der Mordreihe involviert. Doch er kann nicht verantwortlich gemacht werden, da er unter einem fremden Einfluss stand. Durch die Gesellschaft für Hypnose kommt er auf die Schliche von Professor Moriarty und dessen charmanten Komplizin Lydia Marlowe. Holmes lässt sich auf eine Hypnose und damit auf gefährliches Spiel ein.

Im Londoner Elendsviertel Whitechapel sind innerhalb kurzer Zeit zwei Prostituierte brutal ermordet und verstümmelt worden. Dem nach Einsendung anonymer Bekennerbriefe Jack the Ripper genannten Mörder ist bisher immer rechtzeitig die Flucht vom Tatort geglückt, die Polizei tappt im Dunkeln und der neue Polizeichef Sir Charles Warren scheint nicht übermäßig an einer raschen Lösung jener „Dirnenmorde“ interessiert zu sein.

Sherlock Holmes flüchtet sich mit Hilfe von Kokain in Wahnvorstellungen von einem Superkriminellen, Professor Moriarty, der in Wahrheit jedoch der frühere Hauslehrer der Familie Holmes war und als Geliebter von Holmes' Mutter schuld an deren gewaltsamem Tod ist. Dr. Watson und Mycroft Holmes gelingt es, Holmes auf der Suche nach dem vermeintlich flüchtigen Moriaty nach Wien in die Praxis von Sigmund Freud zu locken. Dieser befreit ihn von seiner Sucht und unterzieht Holmes einer Psychoanalyse. Nebenbei lösen Holmes, Watson und Freud in der österreichischen Hauptstadt einen anderen Fall, der eine Patientin von Freud betrifft. Holmes bringt dabei Freud die Kunst der genauen forensischen Beobachtung bei. Als Watson am Ende fragt, wie er diese Geschichte nun seinen Lesern erzählen soll, schlägt ihm Holmes vor, etwas über Holmes' Tod im Kampf mit Moriarty zu erfinden, damit der Detektiv eine Zeit lang Ruhe vor der Öffentlichkeit habe.

Sigerson Holmes ist beratender Detektiv und hat ein enormes Problem: sein Bruder ist Sherlock Holmes und er steht natürlich vollkommen in dessen Schatten. Als Sherlock jedoch selbst zuviel zu tun hat, um geheime Staatspapiere wieder aufzuspüren, will er die Ganoven ablenken, indem er Sigerson einen Fall zuspielt, der natürlich Feuer und Flamme ist, weil er seinem Bruder zeigen will, was eine Harke ist. Gemeinsam mit der Sängerin Jenny und dem Scotland Yard-Archivar Orville Sacker startet Holmes in ein komisches Abenteuer, in das neben dem erpresserischen Eduardo Gambetti natürlich auch der schurkische Moriarty verwickelt sind.

Auf der Familie Baskerville lastet ein dämonischer Fluch, seit Sir Hugo Baskerville in der Zeit des Englischen Bürgerkriegs betrunken ein Mädchen zu Tode hetzte, das ihm nicht zu Willen sein wollte und danach von einem geheimnisvollen Hund angefallen und getötet wurde, wie aus einem Familiendokument aus dem Jahre 1742 hervorgeht. Seitdem treibt sich der Sage nach ein monströser, heulender Hund in den Mooren herum, die den Sitz der Familie umgeben. Das wirkliche Dartmoor.Als der alte Sir Charles Baskerville in der Allee vor seinem Landsitz tot aufgefunden wird und Sir Henry Baskerville, der aus Kanada eingetroffene letzte auffindbare Überlebende des Clans und Erbe des Familienbesitzes, um seine Sicherheit fürchtet, schaltet Dr. Mortimer, der Testamentsvollstrecker von Charles Baskerville, den Meisterdetektiv Sherlock Holmes ein.

Meisterdetektiv Sherlock Holmes soll am Rande des großen Moors von Dartmoor einen Mordfall aufklären, der einem blutrünstigen Geisterhund zugeschrieben wird. Er kommt jedoch höchst irdischen Machenschaften eines heimtückischen Mörders auf die Schliche. Schaurig-atmosphärische Verfilmung des berühmten Kriminalromans von Sir Arthur Conan Doyle.